Las BDZ del cerebro

por para Ciencia Hoy el . Publicado en Número 1.

Las benzodiazepinas (BDZ) son los fármacos de mayor prescripción en todo el mundo. Su consumo se ha extendido notablemente debido a sus propiedades ansioliticas, anticonvulsivantes, miorrelajantes, inductoras del sueño y sedantes, asociadas a una muy baja toxicidad. La ansiedad caracteriza a la civilización occidental y las BDZ son las drogas ansiolíticas por excelencia. Por otra parte, las repercusiones económico-sociales del consumo masivo de las BDZ son enormes. Sólo basta mencionar los 8.000 kilogramos que se consumen por año en los Estados Unidos a un costo de setecientos millones de dólares, según estimaciones realizadas en el año 1977.

Uno de los hallazgos científicos mas sorprendentes e intrigante de los últimos años en el campo de la neuropsicofarmacología fue el descubrimiento de BDZ en el cerebro de mamíferos, incluyendo el del hombre. Este resultado es el fruto de una intensa investigación desarrollada por el científico español Angel De Blas y sus colaboradores en la Universidad Estatal de Nueva York, en Stony Brook y recientemente corroborado y ampliado en forma independiente por otros dos grupos de investigación: uno en Hoffmann-La Roche, Basilea, y el otro aquí, en Argentina. Los estudios realizados en nuestros laboratorios -en el Instituto de Biología Celular de la Facultad de Medicina (UBA) y en el Instituto de Química y Fisioquímica Biológicas de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA)- demostraron que las BDZ no sólo se hallan presentes en los tejidos biológicos, sino que también se encuentran en algunos alimentos, como la leche.

A pesar de la amplia difusión que rápidamente alcanzaron las BDZ, poco se conocía sobre sus mecanismos de acción. En la actualidad se ha establecido que las BDZ ejercen sus acciones farmacológicas debido fundamentalmente a su rol modulador de la actividad de la llamada neurotransmisión GABAérgica. Dentro del sistema nervioso central, un importante número de sinapsis utilizan como mediador químico al GABA (ácido gamma amino butírico). Su acción principal es la de abrir canales iónicos en las membranas neuronales. Mediante este fenómeno, la neurona que recibe al GABA disminuye su descarga eléctrica (se inhibe). Las BDZ al interactuar específicamente con una glicoproteína de la membrana neuronal (receptor a BDZ), que se halla asociada al receptor al GABA y a un canal aniónico conformando un complejo supramolecular, regulan alostéricamente la actividad GABAérgica, provocando un aumento en la frecuencia de apertura de aquel canal. Este efecto sólo se observa en presencia del neurotransmisor GABA.

Sobre el mecanismo de acción de las BDZ surgen los siguientes interrogantes: ¿existe un ligando endógeno que en condiciones fisiológicas y/o patológicas reconoce al receptor BDZ? ¿Existe un compuesto endógeno que mimetiza a las BDZ o, por el contrario, posee efectos opuestos?

Modelo del complejo receptor GABA/BDZ/ canal de Cl- en la membrana celular de neuronas. Los sitios de reconocimiento para BDZ (receptor BDZ) se hallan ubicados en la subunidad a, mientras que aquellas para el neurotransmisor GABA en la subunidad ß.

Modelo del complejo receptor GABA/BDZ/ canal de Cl- en la membrana celular de neuronas. Los sitios de reconocimiento para BDZ (receptor BDZ) se hallan ubicados en la subunidad a, mientras que aquellas para el neurotransmisor GABA en la subunidad ß.

Diversos laboratorios de investigación han focalizado su atención en responder estas preguntas. Así se descubrió la presencia de BDZ en cerebros de animales que nunca habían estado en contacto (hasta lo que se sabia) con dichos fármacos. El grupo de De Blas ha conseguido identificar dos de estas moléculas: el N-desmetildiazepam y el oxazepam, ambos metabolitos del diazepam (Valium). Las BDZ fueron sintetizadas por primera vez en los laboratorios Hoffmann-La Roche hacia fines de la década del 50 e introducidas en el mercado farmacéutico para su uso en 1960. De Blas identificó, mediante una técnica inmunohistoquímica utilizando un anticuerpo monoclonal anti-BDZ, la presencia de BDZ en cerebros humanos embebidas en parafina y almacenados desde 1940. La distribución de la inmunorreactividad fue idéntica a la observada en tejidos frescos. A partir de todos estos hallazgos surgen otros interrogantes: ¿cuál es el origen de estas BDZ naturales? ¿Tienen algún significado fisiológico y, en ese caso, sus niveles cerebrales son suficientes para ejercer algún rol funcional?

Con respecto a la fuente de origen de BDZ naturales existen dos posibles explicaciones: 1) las BDZ son biosintetizadas total o parcialmente por nuestras células, constituyendo BDZ endógenas; o 2) son biosintetizadas por microorganismos y/o plantas, en cuyo caso constituirían BDZ naturales exógenas.

Sobre la primera hipótesis existe cierto consenso general: no parece ''lógico" que los tejidos de mamíferos puedan poseer una maquinaria biosintética capaz de generar moléculas tipo BDZ, que son heterociclos conteniendo átomos de Cl- u otro halógeno. La única evidencia favorable es la demostración hecha por el grupo de De Blas: detectaron inmunorreactividad BDZ en una línea celular híbrida tumoral que se mantuvo durante tres meses en un medio libre de suero.

La hipótesis sobre el origen exógeno de las BDZ cerebrales tiene mayor respaldo, aunque las evidencias aún son indirectas. Se sabe desde hace algún tiempo que ciertos microorganismos son capaces de sintetizar BDZ. Ejemplo de ello es un hongo de la familia Penicillum. Recientemente el grupo de Hoffmann-La Roche ha aislado BDZ de diversas plantas como el maíz, la papa y el trigo. Estos datos asociados a los obtenidos en nuestros laboratorios, donde se demostró que la leche de vaca (tanto la comercial como la ordeñada bajo condiciones controladas) contiene BDZ, sugieren que las BDZ cerebrales provendrían de fuentes exógenas. De esta manera, las BDZ serían constituyentes habituales de nuestra dieta. No obstante las pequeñas cantidades de BDZ aisladas de los alimentos (por ejemplo: 100 ng/litro de leche bovina), presentan una vida media en el cuerpo humano de hasta 100 h (N-desmetildiazepam).

Mientras todas estas especulaciones no tienen aún una clara definición, es interesante recordar que la morfina, un alcaloide sintetizado por una planta, también ha sido purificada del cerebro y la leche bovina y humana.

También son contrapuestas las opiniones sobre la posibilidad de que las BDZ cumplan algún rol fisiológico. Algunos sostienen que las cantidades halladas no alcanzan a producir efectos biológicos; otros -como el grupo de De Blas- afirman que las concentraciones encontradas por ellos (en algunos cerebros bovinos hasta 800 ng/g de tejido) son suficientes para generar respuestas fisiológicas, pero estos cálculos no toman en cuenta la posible distribución y compartamentalización de estas moléculas. A este respecto, recientes estudios de localización celular y subcelular realizados en nuestros laboratorios demuestran que las BDZ se localizan en neuronas y preferentemente en las fracciones citosólicas y de las vesículas sinápticas. Los interrogantes son ahora: ¿existe alguna razón que determine que BDZ naturales se concentren en las regiones de las células nerviosas encargadas de la comunicación interneuronal? ¿0, por el contrario, estos resultados sugieren indirectamente la posibilidad de síntesis neuronal de BDZ? Es de suponer que la existencia de importantes grupos de investigación que trabajan en el área, diseminados en laboratorios de distintos países del mundo, han de dar respuesta a estas preguntas en el transcurso de los próximos años.

Jorge Medina

Jorge Medina

Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.