Los relojes biológicos

por para Ciencia Hoy el . Publicado en Número 1.

Los trastornos originados en el viajero por los vuelos transmeridianos, los desajustes emocionales que suelen acompañar la llegada del invierno y las perturbaciones que experimentan quienes deben cumplir turnos rotativos de trabajo prueban que somos depositarios de relojes y calendarios biológicos en fase con ciclos geofísicos: la sucesión de los días y las noches, la alternancia de las estaciones. ¿Cuál es el mecanismo que origina estos ritmos biológicos y los sincroniza con las condiciones ambientales? ¿Es posible corregir su eventual desincronización por medio de fármacos? La respuesta a tales preguntas no tiene solamente interés académico, pues un mayor conocimiento acerca de nuestros relojes diarios y anuales redundaría en aplicaciones de gran importancia médica.

CASO I. Al caer la tarde, me dirijo al Aeropuerto Internacional de Ezeiza. Debo viajar a Alemania para discutir los resultados del proyecto de investigacion conjunto de nuestro laboratorio y el Departamento de Anatomía de la Universidad de Mainz. Arribo a Frankfurt a las 10 hora de Buenos Aires, 15. hora local.
De inmediato resincronizo mi reloj pulsera, pero hay otro reloj, el biológico, que me llevará unos seis días de imperceptible trabajo ajustar a la nueva situación; lo compruebo esa misma noche cuando me retiro a descansar a las 23 hs. y no logro conciliar el sueño; para mi sistema nervioso y endocrino son apenas las 18 hs. Este es el cuadro conocido con el nombre de Jet-lag (desincronización por vuelos transmeridianos), que se repetirá durante las cinco o seis noches siguientes. Recién una semana después habré "alemanizado" mi reloj biológico.

CASO II. El psiquiatra escucha desde su sillón el siguiente relato de una paciente deprimida: "¿Es el frío, los días grises, las largas noches, lo que me hace detestar el invierno? ¿ Por qué, en esta época del año, los fines de semana me resultan interminables y paso de la melancolía a la depresión lisa y llana? Varios rasgos negativos marcan mi vida durante el invierno. Duermo más, como más, hago menos ejercicio físico... Sin embargo, todo parece cambiar con la llegada de la primavera: percibo al mundo distinto, con más esperanza y alegría. ¿Qué ha cambiado: mi persona o el medio ambiente?". Este es el cuadro conocido como SAD (seasonal affective disorder, enfermedad afectiva estacional) que se caracteriza por la aparición de desórdenes afectivos en ciertas épocas del año, especialmente en otoño e invierno.

Estos ejemplos ilustran una realidad de nuestra constitución biológica: somos organismos periódicos en fase con dos ciclos geofísicos de gran regularidad: el día y el año. Somos depositarios tanto de un reloj como de un calendario biológico.

Estos ciclos geofísicos poseen dos características relevantes: su predictibilidad -por ejemplo, el período medio de la rotación de la Tierra ha disminuido sólo unos veinte segundos en el último millón de años- y su fuerte influencia sobre distintos aspectos del medio ambiente, en particular la iluminación y la temperatura. La amplitud de los cambios en estas variables es importante; así, por ejemplo, la iluminación puede variar desde 104 lux en el mediodía de un día soleado hasta 10-3 lux en una noche de tormenta con cielo encapotado. En las regiones continentales de las zonas templadas la temperatura puede variar desde más de 35°C en verano, a varios grados bajo cero en invierno. No es de extrañar, entonces, que la conducta y fisiología de la inmensa mayoría de las especies vivientes se hayan adaptado y muestren tanto una periodicidad de 24 horas como de 365 días. La diferenciación en especies con actividad diurna, nocturna o crepuscular indica la poderosa función modeladora que la noche y el día han tenido en el proceso evolutivo; función modeladora ejercida también por los ciclos anuales, que podemos apreciar en conductas biológicas como la hibernación o la reproducción estacional.

No existen dudas acerca de que el "reloj biológico" es una realidad presente en el genoma de cada célula de un organismo multicelular. La evolución en un ambiente con periodicidad de 24 horas ha determinado la selección del "estigma" periódico incorporado al material genético celular. ¿Cómo se sincronizan las actividades de estas múltiples unidades celulares rítmicas en un organismo pluricelular? Esto se logra a través de los dos grandes comunicadores biológicos existentes en los seres vivos: el sistema nervioso y el endocrino.

Los relojes biológicos

El lenguaje que hablan estos dos sistemas es químico: especies moleculares particulares llamadas hormonas y neurotrasmisores median la comunicación celular. Si bien a nivel molecular los mecanismos por los cuales actúan los neurotrasmisores y las hormonas son semejantes, la diferencia funcional entre ambos sistemas de comunicación intercelular es grande. Un elemento fundamental en esta comunicación, la privacidad del mensaje, es alcanzada por procedimientos diametralmente distintos tanto en el sistema nervioso como en el endocrino.

Las neuronas adquieren privacidad del mensaje por medios anatómicos; como los cables de un teléfono, las prolongaciones axonales hacen que el trasmisor se libere en cantidades infinitesimales sólo a nivel del territorio requerido. Si bien potencialmente ese neurotrasmisor liberado podría ejercer los mismos efectos sobre un amplio número de células, su liberación sólo en zonas diferenciadas (llamadas sinapsis) y en cantidades muy pequeñas, limita el efecto a unas pocas células de su entorno inmediato. Para este fenómeno vale la siguiente analogía: la naturaleza del pulso eléctrico que media la comunicación telefónica es la misma para cualquier número que disquemos; sin embargo, la especificidad de la comunicación se logra porque "anatómicamente", a través de cables, una central canaliza la comunicación hacia el abonado requerido.

En cambio, las hormonas, que se liberan a la circulación desde las glándulas endocrinas y entran en contacto (al menos potencialmente) con todas las células del organismo, sólo actuarán donde encuentren una molécula de la superficie celular que las reconozca (el "receptor"). Estas células, llamadas efectoras, conocen el lenguaje hormonal. Así, la comunicación hormonal se parece a la que emplea ondas de radio: en esta habitación hay ondas electromagnéticas que no puedo percibir si no poseo un receptor de radio adecuadamente sintonizado. Dentro del mismo contexto de análisis comparativo observamos que el sistema nervioso es rápido para realizar la comunicación intercelular; sus tiempos se miden en segundos o fracciones de segundo; el sistema endocrino, por el contrario, es más lento y sus tiempos se miden, en general, en horas.

Analicemos ahora el sistema nervioso. Su función integradora es cumplida principalmente por el sistema simpático, una de las dos ramas del sistema nervioso autónomo.

Figura 1: Localización en el encélalo de las principales estructuras anatómicas relacionadas con el estudio de los relojes y calendarios biológicos

Figura 1: Localización en el encélalo de las principales estructuras anatómicas relacionadas con el estudio de los relojes y calendarios biológicos

El médico griego Galeno (siglo II d.C.) le dio este nombre porque, a su criterio, regía la "simpatía" (sympatheia: comunidad de sentimientos) entre los distintos órganos y tejidos del organismo. En efecto, se trata de un sistema integrador difuso con gran divergencia y tendencia a la activación in toto, que induce respuestas adaptativas esenciales para la sobrevida. El sistema simpático rige, por ejemplo, la reacción estereotipada ante una agresión: aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca para anticipar los requerimientos adicionales de sangre, cambios vasomotores que redistribuyen la sangre a los territorios donde la oxigenación es más necesaria tales como el cerebro, dilatación de la pupila para recibir una mayor cantidad de luz, piloerección para dar al enemigo una impresión visual más amenazante.

Los programas de la reacción estereotipada citada, y de toda la gama de respuestas generalizadas autonómicas, están contenidos en el hipotálamo, una pequeña porción de la base del encéfalo, centro de complejas conductas integradoras neurales y endocrinas (figura 1). No es de extrañar, entonces, que una de las funciones simpáticas sea la sincronización de la infinidad de osciladores diurnos celulares a la actividad de un sincronizador central ubicado en el hipotálamo. Veamos cómo se realiza esta función.

La retina es la sede de un circuito trineuronal en serie compuesto por los fotorreceptores, la neurona bipolar y las neuronas ganglionares. Los fotorreceptores responden a la radiación luminosa con respuesta eléctrica y liberación de un trasmisor químico que modifica la actividad de la neurona bipolar; ésta, a su vez, afecta la función del elemento celular de origen de las fibras del nervio óptico, las neuronas ganglionares. Existen tres tipos de neuronas ganglionares. Dos de ellos participan en el complejo análisis de la visión, y el tercero, que actúa más bien como un "dosímetro de luz", proyecta a regiones del sistema nervioso no directamente vinculadas al análisis de la visión. Una de estas regiones es la porción anterior del hipotálamo, el núcleo supraquiasmático; su correspondiente conexión con la retina es llamada "haz retino-hipotalámico".

Hace quince años se realizó la crucial verificación de que lesionando el núcleo supraquiasmático desaparecían la casi totalidad de los ritmos diarios. En realidad es más correcto hablar de ritmos circadianos (del latín circa, aproximadamente y dies, día) ya que se ha mostrado que los períodos de los relojes biológicos liberados de una sincronización externa. (free-running) adoptan períodos sólo próximos al del reloj geofísico, es decir, la rotación diaria de la Tierra.(Véase "Heliotropos en cautiverio").

Fig.2 Ritmos biológicos en la rata, en períodos de luz (zona blanca) y oscuridad (zona grisada). El animal presenta normalmente una periodicidad de 24 horas en condiciones alternadas de luz y oscuridad, y de aproximadamente 24 horas en la oscuridad permanente (curva superior). Si se lesiona el núcleo supraquiasmático, desaparecen los ritmos circadianos (curva inferior).

Fig.2 Ritmos biológicos en la rata, en períodos de luz (zona blanca) y oscuridad (zona grisada). El animal presenta normalmente una periodicidad de 24 horas en condiciones alternadas de luz y oscuridad, y de aproximadamente 24 horas en la oscuridad permanente (curva superior). Si se lesiona el núcleo supraquiasmático, desaparecen los ritmos circadianos (curva inferior).

La mencionada lesión del núcleo supraquiasmático ha sido experimentada en numerosas especies animales incluidos pri.mates cercanos al hombre (figura 2). Por otra parte, la estimulación eléctrica de este núcleo hipotalámico produce modificaciones en el período del ritmo de diversas funciones orgánicas. Quizá la evidencia mas espectacular sobre la participación del núcleo supraquiasmático en la regulación de ritmos circadianos la ha dado la reversión de la desincronización post-lesión nuclear por trasplantes de núcleo supraquiasmático fetal en animales adultos. Debe notarse que existen ciertos ritmos circadianos resistentes a la lesión del núcleo supraquiasmático, por lo que se supone que núcleos cerebrales adicionales participan en la superestructura controladora de los osciladores circadianos.

Es entonces lógico que exista una proyección nerviosa directa desde la retina al núcleo supraquiasmático: la secuencia de luz-oscuridad detectada en la retina produce sincronización de la oscilación interna a la hora local. Las intensidades luminosas requeridas para la sincronización varían con la especie. En roedores de vida nocturna como la rata, las intensidades de luz son mucho menores que para un animal casi siempre diurno como el hombre. En nuestra especie los ritmos circadianos requieren intensidades luminosas grandes (mayores que las provistas por la iluminación artificial común) para modificarse. Es así que el sistema circadiano humano es relativamente insensible a la radical modificación de nuestro medio ambiente introducida por la iluminación artificial.

¿Cuáles son las etapas posteriores que median la función sincronizadora de las neuronas del núcleo supraquiasmático sobre otros ritmos biológicos? Desde este núcleo se originan dos tipos de proyecciones funcionalmente individualizables. Una de estas proyecciones está dirigida a las zonas del hipotálamo basal que controlan la función del ''director de orquesta" del sistema endocrino: la glándula hipófisis. La secreción rítmica circadiana de hormonas adenohipofisarias como la adrenocorticotropina y la tirotropina, que condiciona ritmos en la actividad secretoria suprarrenal y tiroidea con efectos metabólicos generalizados, contribuye a que la señal circadiana proveniente del master-clock (reloj maestro) llegue a cada célula del organismo y sincronice la expresión del reloj celular. La segunda proyección del núcleo supraquiasmático se dirige hacia las zonas de control de la actividad simpática. A través de estas conexiones, el sistema simpático adquiere una señal circadiana que a su vez distribuye por la casi totalidad de los sistemas del organismo.

Ambas proyecciones tienen un alto grado de redundancia: por ejemplo, en distintos trabajos realizados en colaboración con el Dr. Horacio Romeo hemos demostrado que las proyecciones simpáticas afectan a su vez la secreción de la mayoría de las hormonas hipofisarias y de diversas hormonas como las tiroideas. El objetivo final de estos variados mecanismos es simple: en primer lugar, lograr que la anarquía de osciladores primarios, reducibles a la unidad celular, adquiera organización jerárquica creciente e integración armónica entre sí (función del núcleo supraquiasmático); en segundo término, ajustar esta armonía de oscilaciones a la variación local de la rotación terrestre.

Ahora bien, ¿cuál es la ventaja, si es que existe alguna, de esta particular organización temporal circadiana del organismo? La contestación a este interrogante es especulativa. Cuando en 1926 Walter Cannon, un insigne fisiólogo estadounidense, acuñó el término ''homeostasis'' para describir sistemáticamente aquellos mecanismos especializados únicos de los seres vivos, que preservan el equilibrio interno ante un mundo variable, sentó las bases para entender las conductas reactivas de los sistemas fisiológicos. En el trabajo donde Cannon empleó el término ''homeostasis'' por primera vez, ilustró este concepto con el mecanismo regulatorio de la concentración de glucosa. Según Cannon ésta varía en el plasma entre 70 y 130 mg/l00 ml (los valores provistos por los métodos de la época); por arriba o debajo de estos valores ''homeotásticos" se ponen en marcha diversos mecanismos regulatorios. Es decir, dichos mecanismos homeostáticos sólo inician la corrección cuando hay un disturbio del sistema, nunca los preceden.

Son así típicamente reactivos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que muchos de estos mecanismos correctivos tienen una latencia prolongada antes de comenzar a ejercer sus efectos. Por ejemplo, si se necesita la síntesis de una nueva proteína, se observará un retardo de una a dos horas; si hay un efecto hormonal interpuesto, este tiempo es muchas veces mayor. Un significativo aporte del sistema circadiano es la predicción de la variable ambiental y la preparación anticipatoria de la respuesta fisiológica, siempre, por supuesto, que la variable ocurra periódicamente. En estas circunstancias el sistema no tiene por que recurrir a la respuesta reactiva. El ejempIo siguiente puede explicar qué queremos decir.

En el hombre, distintos ritmos circadianos muestran esta conducta anticipatoria. La temperatura corporal y el ritmo de hormonas plasmáticas como el cortisol se modifican horas antes del despertar: nuestro sistema digestivo se pone en marcha tiempo antes de la hora habitual de la comida: nuestro sistema cardiovascular se prepara de antemano para un cambio obvio cada noche, la modificación postural.

Lo que la evolución ha seleccionado es un sistema circadiano confiable pero a la vez flexible como para ser resincronizado ante una nueva situación experimental. Este sistema tiene una inercia inherente importante. Así en el ejemplo del jet-Iag planteado al comienzo de este artículo, sólo cinco o seis días después de un cambio en las condiciones ambientales, y suponiendo que éste se mantenga, se adapta el sistema a la nueva situación horaria: un ciclo alterado luz-oscuridad esporádico (una ''cana al aire'') no resincroniza nuestro reloj.

Una de las más importantes diferencias entre la organización circadiana de los primates y la de la mayoría de los vertebrados es el grado de consolidación del ciclo vigilia-sueño. Sólo en los primates el sueño está confinado por el sistema circadiano a la fase de noche subjetiva. Este hecho seguramente representó un aspecto esencial en el proceso de desarrollo del intelecto humano ya que es difícil imaginar la humanización sin la posibilidad de una concentración permanente durante la vigilia, no interrumpida por "siestas" intermitentes, como por ejemplo ocurre en el caso de nuestro perro o nuestro gato. La respuesta correctiva a la fatiga inducida por un período extendido de vigilia es el sueño. Sin embargo, y aún en el caso de la condición sincronizada, si la clave temporal ambiental se altera (por ejemplo, una noche sin dormir) el ritmo de sueño-vigilia se adecuará a la información ambiental recibida durante los ciclos previos.

¿Qué pasa si se mantiene a un voluntario adaptado a una cámara de aislamiento en condiciones ambientales constantes despierto por una noche y es así privado del episodio normal de reposo? Si terminamos el período de privación de sueño precisamente a la hora en que el individuo normalmente se despertaría, la respuesta homeostática reactiva (dormir) entraría en conflicto con la respuesta homeostática predictiva (despertar). Es interesante que este sujeto, aun cuando duerma cortas siestas durante las horas siguientes, sólo muestra sueño normal en el momento en que le correspondería en el siguiente ciclo. En otras palabras, la respuesta homeostática predictiva modifica marcadamente la respuesta reactiva ante la vigilia prolongada.

Debe notarse que la respuesta a los hipnóticos durante la fase del día subjetivo es, en estos individuos, normal. Por lo tanto, la imposibilidad de conciliar el sueño normal durante dicho período no depende de insensibilidad a la inducción hipnótica. En este sentido los agentes hipnóticos corresponden a una de dos categorías: aquellos que cambian la fase oscilatoria del reloj circadiano y aquellos que no lo hacen. Existe así la posibilidad de utilizar drogas que cambien el ritmo de oscilación del reloj circadiano, y por lo tanto la adaptación a un nuevo ambiente. Dentro de esta última categoría se encuentran agentes como las benzodiazepinas (del tipo Valium) o la hormona pineal melatonina, que actúan sobre neuronas centrales que utilizan ácido gamma-aminobutírico (GABA) como neurotrasmisor.

Relojes biologicos y trabajo rotativo

Se estima que unos 60 millones de trabajadores en el mundo están sometidos a turnos rotativos. La alteración más usual que se encuentra en ellos es la del sueño. El cambio frecuente de turnos horarios de trabajo lleva a la colisión entre la respuesta reactiva homeostática, ante la carencia de sueño reparador, y el ritmo circadiano de sueño. Se cree además que el ritmo de temperatura corporal influye significativamente en la inducción del sueño, y que la disminución de la misma durante la noche determina cuánto y cómo dormimos.

En aquellos trabajadores rotativos en los que se desfasa la vigilia del ritmo de temperatura corporal, el rendimiento minimo ocurre en las horas de la madrugada. No es de extrañar, entonces, que una alta proporción de accidentes laborales se produzca en esos momentos. Los accidentes nucleares de Chernobyl en la Unión Soviética y de Three Mile Island en los Estados Unidos, así como el escape de gas tóxico en la planta de Bhopal, en la India, ocurrieron en horas tempranas de la mañana.

Quizás el punto más importante a destacar sea el siguiente: en muchos casos, no se observan signos externos de sueño en las personas obligadas a enfrentar durante una vigilia tediosa la disminución de su temperatura corporal, pese a que el estudio electroencefalográfico revela que efectivamente están dormidos (episodios de "microsleep"). Estos estados no son percibidos, en ocasiones, ni siquiera por el propio individuo. De allí la trascendencia de evitar este "asalto" a los ritmos biológicos en el caso, por ejemplo, de tripulaciones aéreas, conductores de vehículos o médicos de guardia.

El conocimiento de la estructura rítmica circadiana es de extraordinarid importancia médica. Existe abrumadora evidencia sobre la respuesta diferencial a fármacos de acuerdo al momento del ritmo diario en que se administren. No sólo la dosis absoluta de una droga varía con la hora del día en que se administra, sino que en muchas oportunidades sus efectos colaterales indeseados pueden ser minimizados. Esta información es provista por una rama especializada de la Farmacología: la Cronofarmacología. No escapará al lector la importancia que esto reviste: el administrar la misma dosis de un medicamento "tres veces por día" sin fundamento cronofarmacológico inmplica simplemente una aberración terapéutica.

Un aspecto importante a considerar es el problema de la resincronización del reloj circadiano frente a condiciones ambientales variables. Por ejemplo, se calcula que un 20% de la población laboral se encuentra en condiciones de trabajo rotativo con cambios periódicos y frecuentes de turnos diurnos y nocturnos.

En vista de la inercia antes discutida en el proceso de resincronización, noes de extrañar que una profusa patología psicosomática acompañe a esta situación laboral rotativa. Este problema ha sido estudiado experimentalmente, y representa, en última instancia, una situación de conflicto entre la predicción y la realidad . Así, por ejemplo, si el trabajador rota semanalmente de turnos de días a turnos nocturnos y luego a turnos vespertinos, su rutina es semejante a trabajar una semana en Buenos Aires, una semana en Sidney y una semana en Johannesburgo. Nótese que esta situación extrema lleva al conflicto antes mencionado entre la respuesta homeostática reactiva (dormir) y la predictiva dictada por la sincronización previa del ritmo biológico de sueño. Se explica entonces la alta incidencia de accidentes laborales en estas circunstancias. Existe, por lo tanto, gran interés en la posibilidad de resincronizar el reloj biológico a las nuevas situaciones ambientales.

Uno de los mecanismos que ha despertado gran interés es la utilización de intensidades de luz artificial que remeden las encontradas en el exterior soleado en horas del mediodía. Recuérdese que sólo ante estas intensidades de luz es sensible el reloj circadiano humano; de esta manera se induce la resincronización del reloj circadiano a la nueva situación. En el cuadro conocido como SAD o enfermedad afectiva estacional, consistente en una depresión que se manifiesta en el otoño e invierno (el caso II mencionado en el comienzo de este artículo), la aplicación diaria de luz en horas matutinas ha demostrado ser de valor terapéutico. Resulta interesante señalar que una característica de estos enfermos deprimidos es la disminución en amplitud de diversos ritmos biológicos como la temperatura corporal y la secreción hormonal; es como si no estuvieran ni totalmente dormidos ni totalmente despiertos. La luz artificial matutina generaría una señal circadiana poderosa que amplificaría estos ritmos, resultando en la mejoría del estado afectivo. (Véase "Trastornos afectivos estacionales y fototerapia").

En el caso de los trabajadores de turnos rotativos o en las tripulaciones aéreas y pasajeros de vuelos trasmeridianos que necesitan una resincronización inmediata, no es posible la aplicación de la luminoterapia, que es en sí un proceso gradual. Para que la luz artificial sea más efectiva que los cinco o seis días de rigor del jet-lag corriente, la resincronización de un pasajero que vuela desde Australia a Buenos Aires (12 husos horarios) requiere una cámara de aislamiento en condiciones iniciales de constancia y luego con el esquema de iluminación de la hora local. La primera fase de aislamiento (unas 48 horas) "achata" los ritmos del individuo y prepara el reloj circadiano para la resincronización. Es como llevar al individuo al Polo Sur y luego colocarlo inmediatamente en el lugar del globo (o sea régimen horario) seleccionado. Un recurso alternativo es resincronizar el reloj circadiano con drogas que cambian el período de oscilación del núcleo supraquiasmático, como la melatonina, que luego analizaremos.

Nuestro sistema rítmico no sólo tiene reloj sino también calendario. Ya en los escritos hipocráticos se destaca la importancia que tiene en la práctica médica el correcto conocimiento de los climas y la estación del año. No es difícil imaginar que una exitosa adaptación al medio ambiente en el que se compite con nutrientes siempre limitados significa optimizar los procesos de gran consumo de energía como la reproducción. Es así que la casi totalidad de las especies presentan apareamiento estacional. Tomemos por ejemplo la oveja; ésta es un apareador de días cortos que muestra actividad sexual ante el acortamiento de los días en el otoño, tiene su preñez en el invierno y nace el cordero en la primavera. Este cronograma asegura que, por una parte, la madre puede alimentar al recién nacido adecuadamente ya que existe un nivel de pasturas acorde con la lactancia y, por otra, que luego del destete, unos meses después, el clima del verano permita al borrego una adecuada sobrevida en su hábitat natural. Es claro que la señal más adecuada para transmitir al sistema circadiano la información sobre la época del año, es la duración del fotoperiodo. Esto, por supuesto, es válido para especies que se desarrollan en zonas alejadas del Ecuador. Sobre el Ecuador la estacionalidad de la reproducción depende de factores aún no adecuadamente caracterizados.

Intermediación de la glándula pineal entre el alma y la sensación de calor en la concepción cartesiana. (Del Tratado del hombre).

Intermediación de la glándula pineal entre el alma y la sensación de calor en la concepción cartesiana. (Del Tratado del hombre).

La especie humana no escapa al fenómeno estacional de la reproducción. (Véase "Los nacimientos y la hormona de la oscuridad"). Las estadísticas sobre nacimientos indican una evidente estacionalidad del proceso reproductivo, con máxima actividad durante el verano. Si se computan los nacimientos múltiples, que son indicativos de sobreestimulación ovárica y por lo tanto independientes de factores sociales como la frecuencia de relaciones sexuales, las diferencias estacionales son aún más significativas. Estos estudios han sido realizados predominantemente en poblaciones del hemisferio norte, y en las zonas periárticas (países escandinavos, península del Labrador). La edad de la primera menstruación tiene también una incidencia estacional, con máximos en la primavera y verano. Es interesante señalar que la estacionalidad en el proceso reproductivo se observa en la mujer exclusivamente, siendo el hombre esencialmente acíclico en este sentido.

La estructura neuroendocrina central en el proceso de la estacionalidad reproductiva es la glándula pineal. Este pequeño órgano cerebral, que se calcifica en el humano adulto, ha constituido durante siglos un misterio, y sólo recientemente ha dejado de pertenecer al incómodo grupo de órganos en búsqueda de una función. Descrita por Herófilo de Alejandría en el siglo III a.C., sitio de expresión del alma para Descartes en el siglo XVII (figura 3), inició un eclipse prolongado hasta que una serie de experimentos inequívocos en el hamster llevados a cabo por el fisiólogo estadounidense Russel Reiter en la década del 70 indicaron su función central. Puede decirse que la glándula pineal, si bien no necesaria para la sobrevida del individuo, lo ha sido para la de la especie. En todas las especies fotoperiódicas en las que se estudia el efecto de la pinealectomía se ha observado la desincronización de la actividad reproductiva con la época correspondiente del año para optimizar la reproducción. Es decir esta lesión vuelve al animal "ciego neuroendocrino" sin disminuir en absoluto su capacidad visual. ¿Cómo ocurre este fenómeno?

Fig. 3: Para Descartes, el cuerpo humano opera según principios mecánicos y se vincula con el alma inmaterial a través de la glándula pineal (H). En la figura, ella actúa como vehículo intermedio de la sensación de visión. (Del Tratado del hombre, publicado en 1664, después de su muerte.)Fig. 3: Para Descartes, el cuerpo humano opera según principios mecánicos y se vincula con el alma inmaterial a través de la glándula pineal (H). En la figura, ella actúa como vehículo intermedio de la sensación de visión. (Del Tratado del hombre, publicado en 1664, después de su muerte.)

La glándula pineal es un órgano secretorio, endocrino, que produce una hormona, la melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina, cuya fórmula estructural se indica en la figura 4) con una particularidad: su secreción es nocturna en todas las especies estudiadas y en general es un indicador de la duración de la noche. En los mamíferos la melatonina se produce en cantidades significativas sólo en dos estructuras: la glándula pineal, según lo demostrara Julius Axelrod en 1960, y la retina, como fuera demostrado en nuestro laboratorio en 1971. La melatonina se libera hacia la circulación general y actúa primariamente en el sistema nervioso central, particularmente a nivel del núcleo supraquiasmático. Es a este nivel que la melatonina afecta el período oscilatorio del reloj circadiano y afecta los ritmos reproductivos.

Fig. 4 Fórmula estructural de la melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina), hormona producida por la glándula pineal que, a nivel del núcleo supraquiasmático del hipotámo, afecta el período oscilatorio del reloj circadiano y los ritmos de la reproducción.

Fig. 4 Fórmula estructural de la melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina), hormona producida por la glándula pineal que, a nivel del núcleo supraquiasmático del hipotámo, afecta el período oscilatorio del reloj circadiano y los ritmos de la reproducción.

La glándula pineal, según el Tratado del hombre de Descartes

La glándula pineal, según el Tratado del hombre de Descartes

En 1978, y en colaboración con la Dra. María Irene Vacas, describimos la presencia de receptores específicos para la melatonina en el sistema nervioso central, particularmente en áreas hipotalámicas. Estas observaciones han sido confirmadas y extendidas en diversos laboratorios, y mediante modernas técnicas radioautográficas se ha observado la localización de estos sitios receptores en el núcleo supraquiasmático. También en colaboración con la Dra. Vacas y la Lic. Ruth Rosenstein hemos examinado varios aspectos del mecanismo de acción de la melatonina, en particular los posibles mensajeros intracelulares participantes. Estos resultados indican que la melatonina participa como señal modulatoria en la liberación de neurotrasmisores como el ácido gamma-aminobutírico.

Es interesante señalar que el ritmo secretorio de melatonina está vinculado a la iluminación ambiental por una vía multisináptica que comienza en la retina e implica la conexión retinohipotalámica y el núcleo supraquiasmático. Es decir, la melatonina no sólo controla la actividad oscilatoria del núcleo supraquiasmático, sino que es controlada en su biosíntesis por el oscilador. Desde el núcleo supraquiasmático la información lumínica alcanza la glándula pineal principalmente a través de su inervación simpática (figura 5). Mediante sensibles procedimientos de radioinmunoanálisis puede determinarse la concentración de melatonina en plasma, saliva u orina. Estos niveles muestran una marcada oscilación diaria con máximos nocturnos.

Fig. 5: La iluminación ambiental rige el ritmo de secreción de la melatonina a través de una vía multisináptica que tiene su origen en la retina y la vincula con el núcleo supraquiasmático, cuya actividad oscilatoria, en virtud de la información así recibida, tiene una sincronización de 24 horas. La melatonina controla la actividad oscilatoria del núcleo supraquiasmático y éste controla, a su vez, la secreción de melatonina en la glándula pineal. El núcleo supraquiasmático, por sus proyecciones hacia las zonas de centros simpáticos y endócrinos, armoniza la anarquía de los osciladores primarios celulares y la ajusta a las variaciones del reloj geofísico.Fig. 5: La iluminación ambiental rige el ritmo de secreción de la melatonina a través de una vía multisináptica que tiene su origen en la retina y la vincula con el núcleo supraquiasmático, cuya actividad oscilatoria, en virtud de la información así recibida, tiene una sincronización de 24 horas. La melatonina controla la actividad oscilatoria del núcleo supraquiasmático y éste controla, a su vez, la secreción de melatonina en la glándula pineal. El núcleo supraquiasmático, por sus proyecciones hacia las zonas de centros simpáticos y endócrinos, armoniza la anarquía de los osciladores primarios celulares y la ajusta a las variaciones del reloj geofísico.

Ha sido inequívocamente demostrado que la melatonina es la hormona pineal participante en el proceso de sincronización estacional. En animales pinealectomizados la perfusión de melatonina en dosis y períodos de tiempo que reproducen exactamente los niveles plasmáticos de la época de apareamiento, induce la conducta sexual.

Veamos, entonces, cuál es el tipo de señal que transmite al sistema circadiano la información sobre la época del año. Ya mencionamos que la señal más adecuada es la duración del fotoperíodo. Un sistema que compute horas diarias de luz podría cumplir esta función registrando cada día los pocos minutos de aumento o disminución del fotoperíodo. Nótese que esta posibilidad sería poco económica, ya que implica la existencia de un sistema muy sutil, capaz de computar continuamente una variable que consiste en diferencias de períodos de luz seguramente muy afectadas por un importante "ruido de base". Otra estrategia, la que ha prevalecido, implica la coincidencia en determinada época del año de dos ritmos circadianos monitoreados por el sistema neuroendocrino: el de altos niveles plasmáticos de melatonina y el de sensibilidad hipotalámica a dicha hormona. El sistema debe protegerse de la ambigüedad que se da cuando coincide la duración del fotoperiodo en dos épocas del año separadas por seis meses.

Como fuera demostrado por la Dra. Vacas en nuestro laboratorio en 1979, la mencionada fase de sensibilidad cerebral se manifiesta bioquímicamente mediante una intensificación en los mecanismos mediados por el receptor de melatonina. La superposición de niveles elevados de melatonina en la circulación sanguínea con esta sensibilidad particular a la hormona induce la respuesta endocrina (figura 6). La posible aplicación de este fenómeno al control de la reproducción en especies animales de valor económico reviste gran importancia.

fig. 6: El ritmo anual de la respuesta gonadal está dado en la superposición de dos rimos circadianos: el de alto nivel de melatonina en plasma y el de la sensibilidad hipotaláica a dicha hormona. El caso presentado corresponde a un apareador de días cortos, como la ovejafig. 6: El ritmo anual de la respuesta gonadal está dado en la superposición de dos rimos circadianos: el de alto nivel de melatonina en plasma y el de la sensibilidad hipotaláica a dicha hormona. El caso presentado corresponde a un apareador de días cortos, como la oveja

Existen también otras promisorias aplicaciones terapéuticas para la melatonina. En el núcleo supraquiasmático la melatonina cambia el período del oscilador, como lo indica la resincronización de ritmos en animales de experimentación mantenidos en condiciones ambientales constantes. Este efecto se media a través de la modificación de la actividad interneuronal GABAérgica de este territorio, como recientemente ha demostrado la Lic. Ruth Rosenstein en nuestro laboratorio. La resincronización por melatonina del oscilador circadiano ha sido experimentada en episodios de jet-lag. (Véase "Los viajes transmeridianos y la melatonina"). El autor de este artículo ha controlado también su propio cuadro de jet-lag, mencionado en el ejemplo inicial, mediante el uso de melatonina. La hormona pineal melatonina es así la primera de una serie de manipulaciones farmacológicas que, sin provocar signos objetivos de sedación, puede optimizar la adaptación de poblaciones humanas a cambios en los sincronizadores ambientales.

Lecturas Sugeridas

ARENT J. y BROADWAY J, "Light and melatonin as zeitgebers in man". Chronobiology International, vol. 4. Págs. 273-282, 1987.

CARDINALI D. P., Manual de Neuro Fisiología, ed. Del autor, Buenos Aires, 1988.

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Daniel P Cardinali

Daniel P Cardinali

Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.