¿Cómo se Descubre o Inventa un Medicamento?

por para Ciencia Hoy el . Publicado en Número 34.

Substancias químicas presentes en la pasionaria y la manzanilla, plantas cuyas infusiones se consideran tranquilizantes, han llevado a descubrir productos con propiedades terapéuticas quizá iguales o superiores a las de los compuestos habitualmente utilizados para el tratamiento de la ansiedad.

La mayoría de la población mundial -el 64%- no utiliza productos de la industria farmacéutica para tratar sus enfermedades: recurre a derivados de plantas que el saber popular tradicional considera dotadas de propiedades curativas. Los científicos aprovechan tal saber para buscar productos con potencial terapéutico, tarea que nuevas tecnologías y avances en el conocimiento del modo de actuar de las medicinas están haciendo cada vez más eficiente. En la Argentina, el estudio de substancias presentes en la pasionaria y la manzanilIa ha permitido encontrar compuestos cuyas propiedades farmacológicas podrían superar a las de los productos sintéticos con que se trata la ansiedad.


Un medicamento o droga es una substancia usada con objetivos terapéuticas. Medicamento es, también, sinónimo de medicina, preparación farmacéutica empleada con igual propósito, y droga puede designar un producto adictivo tomado con fines intoxicantes. En la que sigue nos ocuparemos de substancias con propiedades útiles para tratar enfermedades y sólo utilizaremos las denominacianes droga y medicamento en ese sentido.

La industria farmacéutica atiende la salud del 36% de la población mundial (1900 millones de personas) con drogas sintéticas o descubiertas en productos naturales, mayoritariamente plantas. En esa empresa, moviliza más de cien mil millones de dólares por año. El resto de los habitantes del planeta (3800 millones) no tiene acceso a tales medicinas y utiliza regularmente, para tratar sus enfermedades, plantas con supuestas propiedades medicinales. Es así como existe un muy importante acervo tradicional de sabiduría popular, aprovechado por los sectores académico e industrial para descubrir y establecer el potencial terapéutico de productos naturales.

Flor de la pasionaria (Passiflora Coerulea)

Flor de la pasionaria (Passiflora Coerulea)

Un estudio realizado en 1985, que recibió apoyo de la Organización Mundial de la Salud, identificó 119 substancias, aisladas de plantas superiores, que los países desarrollados usaban en sus medicinas. Ese número de drogas todavía se extrae comercialmente de alrededor de 90 especies de tales plantas, pero, dado que existen más de 250.000 especies de ellas en el planeta, y que se ignora el potencial médico de, por lo menos, el 95%, el sentido común indica que numerosas substancias utilizables como medicamentos aún esperan ser descubiertas. La búsqueda sistemática de esta clase de compuestos en las plantas ha sido lenta, costosa y de bajo rendimiento. Por ejemplo, el National cancer Institute de los EE.UU. inició, en 1950, un programa de prospección de productos naturales con propiedades anticancerosas. Treinta y dos años después, en 1982, luego de haber examinado más de 35.000 compuestos provenientes de plantas, sólo había hallado el taxol, substancia compleja, aislada de la corteza del árbol Taxus brevifolia, con propiedades antitumorales y antileucémicas que la convirtiéron en medicamento apto para uso humano.

En la actualidad, la búsqueda de productos naturales con atributos terapéuticos se ha acelerado mucho, aprovechando indicios proporcionados por ciertos grupos étnicos, que tradicionalmente asignan cualidades curativas a plantas y otros compuestos naturales (lo cual dio origen a la etnobotánica y la etnofarmacología). A ello se suman los avances en la automatización de las pruebas farmacológicas, que permiten realizar hasta cincuenta mil ensayos in vitro por mes, y el empleo, para identificar substancias activas, de receptores especificas y de cultivos de células. En todos los casos, lo que se busca es información sobre substancias activas llamadas líderes, las que luego se intenta transformar en drogas útiles sometiéndolas a modificaciones químicas.

Manzanilla (Matricaria Recutita)

Manzanilla (Matricaria Recutita)

La búsqueda de substancias con actividad biológica no sólo se hace en productos naturales sino, además, en familias de compuestos obtenidos por síntesis química. El procedimiento tiene, igualmente, bajo rendimiento: en la experiencia de la compañía farmacéutica Merck, de los EE.UU., para lograr un medicamento apto para uso humano, es necesario examinar más de 10.000 compuestos sintéticos. En promedio, ello demanda doce años de trabajo y tiene un costo de 300 millones de dólares (véase "Fármacos Naturales: ¿Cómo buscarlos y proteger la biodiversidad?", CIENCIA HOY. 33:33-38).

Hasta 1950, los procedimientos accesibles a los químicos para buscar drogas estaban limitados por el escaso conocimiento de los mecanismos moleculares de acción de los fármacos. En ese entonces, uno de uso frecuente consistía en utilizar reacciones químicas para producir compuestos heterocíclicos poco explorados. con la esperanza de que algunos tuvieran propiedades interesantes. A pesar de que ese enfoque logró algunos éxitos espectaculares, como la síntesis de las benzodiazepinas (ver "Invención de las Benzodiazepinas"), se lo utiliza poco ahora, pues la química medicinal actual se caracteriza por planificar cuidadosamente las estructuras a sintetizar, para obtener una familia de substancias análogas. Entre los procedimientos modernos, cabe mencionar el diseña específica y la química cambinatana, los dos más novedosos para la búsqueda de nuevas drogas.

Por su racionalidad, el diseño específico es intelectualmente el más atractivo. Se basa en el hecho de que las drogas ejercen su efecto uniéndose a determinadas moléculas biológicas; por ejemplo, a enzimas o a receptores celulares. Dicha unión es posible porque, en sentido amplio, la composición química y la conformación (esto es, el arreglo en el espacio de los átomos) de la droga son complementarias de las de las moléculas biológicas. De ahí que, en teoría, conociendo la estructura de la molécula biológica a la que se debe vincular una droga para actuar, sea posible inferir cómo debe ser esta químicamente. Como las enzimas y los receptores son proteínas, el uso del diseño especifico debió esperar que, en la segunda mitad del siglo, se realizaran progresos en la purificación y determinación de las estructuras de las proteínas. Un temprano ejemplo de diseño específico, ya clásico, fue el desarrollo del inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, que culminó con la obtención de un medicamento de gran aplicación actual en el tratamiento de la hipertensión arterial (véase "Diseño Racional de un Medicamento: La Historia del Captopril"). En nuestros días, numerosas compañías farmacéuticas están usando este método para el diseño de drogas.

Los métodos combinatorios, utilizados para producir bibliotecas químicas (conjuntos sistemáticos de substancias químicas), son una variante perfeccionada de los procedimientos de síntesis. Se caracterizan por ser más eficientes que los tradicionales, ya que permiten elaborar cantidades pequeñas de numerosos compuestos nuevos en poco tiempo. Se ha dicho que, con estos procedimientos, la química se reencuentra con Darwin, pues el proceso de producción al azar de gran número de moléculas distintas y la posterior selección de las que poseen una actividad farmacológica determinada tienen analogías con la evolución biológica. Los métodos combinatorios también se llaman edisonianas, porque recuerdan los miles de ensayos, ejecutados más o menos al azar, que realizaba Thomas Alva Edison para solucionar algún problema, por ejemplo, hallar el mejor material para el filamento de su lámpara eléctrica.

Las primeras bibliotecas fueron de polímeros de aminoácidos (péptidos) o de nucleótidos (oligonucleótidos); para formarlas se realizaron síntesis quimícas múltiples simultáneas "Biblioteca de péptidos sintéticos"). La química combinatoria de producción de péptidos u oligonucleótidos provee compuestos líderes interesantes que, por modificaciones posteriores, pueden transformarse en medicamentos. Un inconveniente importante es que, en general, los péptidos y los oligonucleátidos no pueden administrarse por vía oral. El peso molecular típico de un medicamento que se toma oralmente oscila entre 500 y 700. Todas las posibles maneras de ordenar cuatro de diecinueve aminoácidos naturales en una cadena lineal, de modo que formen un tetrapéptido, ascienden a l94 (aproximadamente 130.000); es decir, hay ese número de tetrapéptidos diferentes cuyo peso molecular estará entre 500 y 700. A pesar de que se trata de un valor muy grande, la cantidad de estructuras posibles no peptídicas del mismo peso molecular es enormemente mayor. Una estimación prudente de la cantidad de compuestos que se podrían formar combinando al carbono con todos los elementos de la tabla periódica afines con él llegaria a 10200 (un uno seguido de doscientos ceros), de los que sólo unos pocos serán eficaces para influir en una función biológica. La tarea del bioquímico es hallarlos.

Numerosos laboratorios de síntesis orgánica están explorando la aplicación de métodos combinatorios para originar bibliotecas de moléculas estructuralmente relacionadas. No se trata de la unión al azar de aminoácidos o nucleótidos, sino de producir variaciones químicas programadas partiendo de un núcleo inicial común. De esta manera, el químico clásico podrá preparar cientos o miles de compuestos en el tiempo que, antes, le tomaba sintetizar unos pocos con los métodos ortodoxos.

En uno de los laboratorios de neuroquímica del IQUIFIB, trabajando en colaboración con otro de neurorreceptores del Instituto de Biología Celular (facultad de Medicina, UBA), el autor y Jorge H. Medina lograron identificar la acción sobre el sistema nervioso central de algunos integrantes de la numerosa clase de compuestos vegetales denominados flavanoides (de flavus, color entre amarillo y rojo, como la miel o el oro) La modificación química posterior de los flavonoides líderes ha permitido obtener derivados con potente acción ansiolítica (o tranquilizante, en el sentido de que disminuye o elimina los estados de ansiedad), que parecen promisorios como futuros medicamentos. Lo lograron por caminos que no coinciden exactamente con las rutas descriptas en los párrafos precedentes, si bien contienen elementos de varias de ellas, como orientar la búsqueda con ayuda de la etnofarmacologia, separar los distintos componentes de mezclas de productos naturales usando como guía ensayos biológicos y modificar químicamente, al azar, los compuestos líderes.

Fig 1 Modelos diagramáticos de los centros activos en las enzimas CPA y ACE

Fig 1 Modelos diagramáticos de los centros activos en las enzimas CPA y ACE

La historia de estas investigaciones comenzó cuando los nombrados se interesaron por el estudio de la acción de las benzodiazepinas, (ver "Invención de las benzodiazepinas") moléculas sintéticas que tienen acción farmacológica porque se unen con un receptor específico en el cerebro, identificado en 1977 por Bräestrup, Squires, Möller y Okada como parte del receptor para el ácido gammaaminobutírico (GABA). Este es un neurotrasmisor (compuesto que transmite información de una neurona a otra) cuya acción sobre dicho receptor constituye la base del principal mecanismo inhibidor de la conducción del impulso nervioso en el sistema nervioso central. El receptor para el GABA, en el cerebro, se denomina R-GABAA (Fig.1) y está ubicado en la zona de la unión entre dos neuronas, llamada sinapsis. El R-GABAA está formado por cinco subunidades proteicas, organizadas de tal manera que delimitan un canal que atraviesa la membrana y que, debido a sus propiedades, permite específicamente el pasaje de iones cloruro (Cl-) al interior de la célula. Cuando el GABA se une al receptor, el canal se abre y permite la circulación de Cl-. La unión de las benzodiazepinas con el receptor GABAA tiene lugar en una zona del receptor diferente de la comprometida en la unión del GABA. Mediante un cambio de conformación en las proteínas del receptor (efecto alostérico), la unión de las benzodiazepinas da lugar a un incremento en la acción del GABA y, por lo tanto, a un aumento del pasaje de Cl- por su canal. EI resultado es un aumento en la diferencia de potencial eléctrico entre el interior y el exterior celular (hiperpolarización), lo que frena la transmisión del impulso nervioso. Esto parece explicar el efecto ansiolítico de las benzodiazepinas.

Fig 2. Prospección de plantas para detectar la posible existencia de productos naturales con propiedades similares a las de las benzodiazapinas. Plantas elegidas por su uso tradicional como tranquilizantes: tilo, valeriana, pasionaria, manzanilla y otras. Procedimiento> se fraccionaron extractos alcoholicos de cada planta, por distribución entre solventes no miscibles. Como ensayos bioquímicos, se determinó la capacidad de cada fracción obtenida de unirse (a) con el receptor GABA A y (b) con los anticuerpos específicos para las benzodiazepinas. Resultado típico del fraccionamiento obtenido en la mayoría de las plantas examinadas. En el eje horizontal se representan las fracciones logradas en la distribución de los extractos alcoholicos entre solventes, en los ejes verticales, la capacidad de cada fracción para unirse, ya sea con el receptor GABA B (eje izquierdo circulos) o con los anticuerpos específicos (eje derecho, cruces)

Fig 2. Prospección de plantas para detectar la posible existencia de productos naturales con propiedades similares a las de las benzodiazapinas. Plantas elegidas por su uso tradicional como tranquilizantes: tilo, valeriana, pasionaria, manzanilla y otras. Procedimiento> se fraccionaron extractos alcoholicos de cada planta, por distribución entre solventes no miscibles. Como ensayos bioquímicos, se determinó la capacidad de cada fracción obtenida de unirse (a) con el receptor GABA A y (b) con los anticuerpos específicos para las benzodiazepinas. Resultado típico del fraccionamiento obtenido en la mayoría de las plantas examinadas. En el eje horizontal se representan las fracciones logradas en la distribución de los extractos alcoholicos entre solventes, en los ejes verticales, la capacidad de cada fracción para unirse, ya sea con el receptor GABA B (eje izquierdo circulos) o con los anticuerpos específicos (eje derecho, cruces)

En 1985, el investigador hispano-norteamericano Ángel De Blas descubrió en el cerebro de mamíferos benzodiazepinas idénticas a las sintéticas. Después, él y otros científicos hicieron el mismo hallazgo en muchas plantas y productos vegetales y animales. Puede deducirse de ello que la evolución se había adelantado a la química orgánica, puesto que aquello que el hombre descubrió por casualidad en el laboratorio ya existía en la naturaleza. En 1989, el autor y Medina realizaron una exploración de numerosas especies vegetales, en un intento de detectar la existencia de productos naturales con efectos similares a los de las benzodiazepinas. Las plantas se eligieron, principalmente, entre aquellas a las que la sabiduría de los pueblos primitivos había asignado propiedades tranquilizantes.

Los resultados obtenidos se resumen en la figura 2, en la que puede apreciarse que la mayoría de las plantas examinadas contienen dos grupos de substancias capaces de asociarse con los receptores cerebrales GABAA: unas (grupo a) no eran reconocidas por anticuerpos específicos antibenzodiazepinas, mientras las otras (grupo b) sí, y, por lo tanto, debían ser muy similares a las benzodiazepinas. Mediante el examen espectroscópico se pudo identificar a los compuestos del grupo a como flavonoides, muy comunes en los vegetales, en los que desempeñan múltiples funciones: coloración de flores y hojas, defensa antimicrobiana y contra depredadores, estimulación genética, antioxidante, etc. Se estima que, sí consumen una alimentación variada, los humanos ingieren aproximadamente un gramo de flavonoides por día. La mayoría de los conocidos derivan de una estructura química que se denomina benzapirona (Fig. 3) y, en muchos, R2 es un anillo bencénico que caracteriza al núcleo de la flavono, el compuesto propio de los flavonoides (Fig. 4).

Fig 3 (Arriba) Estructura de la benzopirona.El anillo A es un benceno, el heterociclo asociado C es el denominado pirona. R1 y R2 representan a una variedad de substituyentes quimicos que pueden ubicarse en cualquiera de las posiciones indicadas por los números, lo que da origen a la gran variedad (más de 5000) de flavonoides conocidos. Fig 4 (Abajo) Estructura de la flavona. Los flavonoides activos mencionados en este artículo derivan del núcleo flavona que, a su vez, se origina de la benzopirona cuando, en la posición 2, se introduce un anillo bencénico. La secuencia A.C.B, usada para designar a los anillos, responde a una regla de nomenclatura orgánica que da preferencias a los anillos bencénicos.

Fig 3 (Arriba) Estructura de la benzopirona.El anillo A es un benceno, el heterociclo asociado C es el denominado pirona. R1 y R2 representan a una variedad de substituyentes quimicos que pueden ubicarse en cualquiera de las posiciones indicadas por los números, lo que da origen a la gran variedad (más de 5000) de flavonoides conocidos. Fig 4 (Abajo) Estructura de la flavona. Los flavonoides activos mencionados en este artículo derivan del núcleo flavona que, a su vez, se origina de la benzopirona cuando, en la posición 2, se introduce un anillo bencénico. La secuencia A.C.B, usada para designar a los anillos, responde a una regla de nomenclatura orgánica que da preferencias a los anillos bencénicos.

El paso Siguiente consistió en examinar, utilizando como guia los ensayos de unión con los receptores GABAA, algunas de las plantas que, en la medicina popular, se usan para preparar infusiones que combaten la ansiedad, con el propósito de tratar de identificar las substancias causantes de su supuesta acción terapéutica. Fue posible aislar los flavonoides crisma (a partir de las partes aéreas de la pasionaria, Passiflora coerulea) y apigenina (de las inflorescencias de la manzanilla, Matricaria recutita)- Ambos son derivados hidroxilados de la flavona (tabla I) y tienen las propiedades farmacológicas propias de las substancias que se unen a los receptores GABAA. Los resultados reunidos en la tabla I constituyen la primera indicación registrada en la literatura cientifica de que algunos flavonoides naturales tienen las propiedades necesarias para dar base científica al uso folklórico ancestral de las plantas mencionadas como tranquilizantes. La crisma y la apigenina tienen acciones ansioliticas similares a las del diazepam (Valium®), pero son diez veces menos sedantes(tabla I) y no producen relajación muscular. Estas propiedades confieren a ambos flavonoides una potencial ventaja terapéutica, sobre todo porque no deprimen el sistema nervioso central.

Cuando una investigación permite detectar compuestos líderes como los descriptos, el siguiente paso obligado es intentar mejorarlos mediante modificaciones químicas. En el caso relatado, se operó para ello por analogía con lo que se sabe sobre las benzodiazepinas (Fig. 5 ), ya que si los flavonoides son capaces de unirse a los mismos sitios en el receptor cerebral, deben tener similitudes estructurales con aquellas moléculas. Es conocido que, para que las benzodiazepinas sean activas, deben tener elementos capaces de captar electrones, como cloro, bromo, flúor o iodo, o bien grupos con nitrógeno en el primer anillo bencénico, como el nitro (NO2 ) o la azida (N3). Se intentó, por lo tanto, introducir estos en la molécula de crisma y se obtuvieron derivados con un átomo de bromo o flúor en la posición 2', o con dos átomo de bromo o iodo, uno en la posición 6 y otro en la 8 (ver fig. 4 y tabla 1). En todos los casos, los compuestos tuvieron igual o menor actividad farmacológica que la crisma. Por ello, se realizó un nuevo intento, bromando directamente el núcleo de la flavona en lugar del de la crisina, Como la primera tiene, aproximadamente, las mismas propiedades farmacológicas que la crisina y la apigenina, su bromación al azar debe dar origen a una mezcla de derivados, algunos de los cuales podrían ser más activos que ella. Esta aproximación experimental consiste, en realidad, en la creación de una pequeña biblioteca de flavonas bromadas. Luego de separar los distintos componentes de la biblioteca, se detectaron cuatro compuestos, de los cuales uno, identificado como 6 bromoflavona, tuvo una afinidad por el receptor cerebral catorce veces superior a la de la flavona de partida. Todos los otros derivados fueron inactivos. El estudio farmacológico de la 6 bromoflavona permitió establecer que sus propiedades eran muy similares a las del diazepam.

Fig 5 Estructura del nucleo de las benzodiazepinas y  naturaleza de los requerimientos necesarios  para que sean activos. Se requiere el anillo 1.4 benzodiazepinico un atomo o grupo captador de  electrones en t. como cloro bromo o fluor o bien  grupos nitro (NO2) o grupos azida (N3) cloro, bromo o fluor en la posicion 2 un fenilo en la posición 5

Fig 5. Estructura del nucleo de las benzodiazepinas y naturaleza de los requerimientos necesarios para que sean activos. Se requiere el anillo 1.4 benzodiazepinico un atomo o grupo captador de electrones en t. como cloro bromo o fluor o bien grupos nitro (NO2) o grupos azida (N3) cloro, bromo o fluor en la posicion 2 un fenilo en la posición 5

Los resultados más alentadores, sin embargo, se obtuvieron al examinar una microbiblioteca de derivados obtenida al introducir al azar grupos nitro en la flavona. Nuevamente, al fraccionar la biblioteca resultante se detectó un solo compuesto con alta afinidad para el receptor GABAA. Su aislamiento y purificación permitieron estudiarlo por resonancia magnética nuclear e identificarlo como 6,3' dinitroflavona. La tabla 2 resume los resultados bioquímicos y farmacológicos obtenidos con esta molécula, que demuestran que es un potente ansiolítico sin acciones sedativas. Comparando los resultados de la tabla 1 con los de la 2, se puede concluir que, con la modificación química de los productos naturales líderes crisina y apigenina o, en la práctica, de su núcleo común de flavona, se obtuvo una droga, la 6, 3' dinitroflavona, que es más ansiolítica y menos sedante que ellos. Lo más significativo, sin embargo, surge de la comparación de las propiedades de la 6,3' dinitroflavona con las del diazepam, una de las benzodiazepinas más potentes usadas en la actualidad. Los valores reunidos en la tabla 2 indican que la nueva droga es cIen veces más ansiolítica y mil veces menos sedativa que el diazepam. Este es un resultado muy alentador para la transformación del compuesto dinitroflavona en una medicina útil para el hombre.

En resumen, después de aplicar con cierta flexibilidad y buena fortuna algunos de los métodos descriptos en este artículo, nos hallamos hoy cerca de la obtención de un nuevo y potente medicamento neuroactivo a partir de compuestos naturales.

GLOSARIO

Aminoácidos: (y sus abreviaturas): son compuestos derivados de ácidos orgánicos en los que un hidrógeno de la cadena está reemplazado por -NH2. Sus abreviaturas son: Arg: arginina; Asp: ácido aspártico; Gli: glicina; Glu: ácido glutámico; His: histidina; lleu: isoleucina; Leu: leucina; Piroglu: derivado cíclico del aminoácido glutámico; Phe: fenilalanina; Pro: prolina; Ser: serina; Trp: triptofano; Tyr: tirosina, y Val: valina.

Anticuerpo o inmunoglobulina: es una proteína sintetizada (es decir, producida) por un organismo animal en respuesta a la presencia de una substancia extraña (o antígeno). Los anticuerpos se combinan con alta especificidad con los antígenos y constituyen uno de los principales mecanismos de defensa ante bacterias, virus, parásitos, etc.

Conformación: disposición de las distintas partes de una macromolécula (p. ej., de una proteína) en las tres dimensiones del espacio.

Determinante antigénico: zona relativamente pequeña del antígeno con la que se une específicamente el anticuerpo.

Enzima: proteína con la capacidad muy específica de catalizar (acelerar) una transformación química de determinada substancia. Esta se denomina sustrato y se combina en una región definida de la enzima llamada centro activo.

Heterociclo: estructura química en forma de anillo, generalmente constituida por átomos de carbono con otros (O, N, etc.) intercalados.

Nucleótido: unidad constitutiva de los ácidos nucleicos, formada por una base púrica o pirimidínica (moléculas orgánicas heterocíclicas), un azúcar y un radical fosfato.

Oligómero: molécula formada por un número pequeño de unidades (menos de doce) iguales o distintas.

Péptido: substancia formada por dos o más aminoácidos asociados entre ellos en forma de cadena lineal no ramificada. Los aminoácidos poseen, por lo general, un grupo amino (-NH2 que puede ganar un protón y adquirir carga positiva (-NH3+ ) y un grupo carboxilo (-COOH) que puede perder un protón y adquirir carga negativa (-COO-). En los péptidos, los grupos amino y carboxilo de dos aminoácidos adyacentes se asocian entre sí con pérdida de una molécula de agua, lo que constituye la unión peptídica. El grupo amino del aminoácido de uno de los extremos de un péptido y el grupo carboxilo del otro extremo no participan en uniones peptídicas y definen así los extremos llamados N- y C- terminal, respectivamente, de un péptido (en algunas ocasiones, estos pueden unirse y formar una estructura en anillo). Por convención, los aminoácidos de un péptido se numeran a partir de extremo N- terminal, razón por la cual, cuando se expresa la secuencia (esto es, el orden en que están enlazados los aminoácidos), se lo hace de izquierda a derecha, comenzando con el N- terminal. Los péptidos se llaman proteínas cuando están formados por cualquier combinación de los aminoácidos naturales en cantidad suficiente como para tener un peso molecular mayor de, aproximadamente, 6000 (véase "Proteínas a pedido", CIENCIA HOY, 29:31-42, 1995).

Polímero: macromolécula natural o sintética formada por unión de moléculas simples llamadas monómeros. Esa unión tiene lugar mediante una reacción denominada polimerización.

Receptor: proteínas, generalmente ubicadas en una membrana celular, que poseen sitios en los que se vincula específicamente otra molécula (hormona, neurotrasmisor, droga, etc.) para iniciar su acción biológica.

Lecturas Sugeridas

CIBA FOUNDATION SYMPOSIUM 185, 1994, Ethnobotany and the Search for New Drugs, John Wiley & Sons, Chichester.

HARVEY, A, (ed.), 1993, Drugs from Natural Occurring Benzodiazepines, Ellis Horwood Ltd., Chichester.

IZQUIERDO, I. & MEDINA, J.H., (eds.), 1993, Naturally Occurring Benzodiozepines, Ellis Horwood Ltd., Chichester.

ONDETTI, M. A., 1994, "From Peptides to Peptidases: a Chronicle of Drug Discovery", Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 34:1 -1 6.

TERRETT N.K., GARDNER, M., GORDON, D.W, KOBYLECKY, RJ. & STEELE, J, 1995, "combinatorial synthesis. The Design of Compound Libraries and their Application to Drug Discovery", Tetrahedron, 51:81 35-8173.

Se recomienda, además:
"Combinatorial Chemistry", conjunto de 4 arículos aparecidos en Chemtrcts-Organic Chemistry 8:1- 25, 1995.

Alejandro C Paladini

Alejandro C Paladini

Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas. (Universidad de Buenos Aires - CONICET)