El resurgimiento de RAS

por para Ciencia Hoy el . Publicado en Grageas, Número 147.

En 1911 un granjero advirtió un gran tumor en los músculos pectorales de una de sus gallinas. Con la esperanza de que pudiera ser eliminado, se contactó con el patólogo Francis Peyton Rous (1879-1970), quien no pudo curar la preciada ave pero descubrió que la causa del tumor era un virus que, con el tiempo, se denominó virus del sarcoma de Rous. En 1966, ya anciano, Rous recibió el premio Nobel de medicina por su labor.

CÁNCER

En 1975, los biólogos Harold Varmus y Michael Bishop, de la Universidad de California en San Francisco, también ganadores del Nobel de medicina en 1989, hicieron el sorprendente descubrimiento de que el genoma de dicho virus contenía un gen proveniente de las células de las gallinas que parasitaba, incorporado accidentalmente al realizar el parásito su ciclo vital. En otras palabras, el virus había ‘raptado’ un gen de una de las células de su hospedador. Ese gen recibió el nombre de SRC (se pronuncia ‘sarc’ y deriva del nombre del tipo de tumor que produce: un sarcoma).

Desde entonces, cada vez que el virus parasita una célula, el gen SRC anormalmente activado causa que esta última se divida sin control y forme un sarcoma. Varmus y Bishop llamaron protooncogén SRC a su forma normal, que se encuentra en las células de gallina, y oncogén SRC al incorporado al genoma del virus. Generalizando su descubrimiento, postularon que las células normales poseen genes relacionados con el control de la división celular, o protooncogenes, que pueden mutar sin necesidad de la acción de un virus para transformarse directamente en genes que producen tumores, es decir, oncogenes. Desde entonces se han descubierto numerosos oncogenes.

Obviamente, el objetivo de descubrir los mecanismos que causan el cáncer es encontrar formas de tratarlo. Como es sabido, la mayoría de los genes codifican o regulan proteínas a través de las cuales realizan su función. Cuando un protooncogén muta y se transforma en un oncogén, este último codifica una proteína defectuosa denominada oncoproteína que contribuye a la proliferación descontrolada de las células. En años recientes se han ideado varias terapias que apuntan a inhibir la acción de oncoproteínas. Un ejemplo es el anticuerpo monoclonal trastuzumab (comercializada como Herceptin) que se une a la oncoproteína producida por el oncogén HER2, inhibiéndola. Este anticuerpo se utiliza para tratar aproximadamente el 30% de los cánceres de mama.

Algunas oncoproteínas importantes, sin embargo, han resistido los intentos de inhibir su acción. Se las llama oncoproteínas indrogables y entre ellas se encuentra la denominada RAS, que contribuye a la formación de una alta proporción de tumores humanos. Hace más de treinta años que se la conoce, pero no se ha logrado encontrar una droga que inhiba su acción y se estableció la idea que era muy difícil, tal vez imposible, hacerlo, al punto que los investigadores dejaron de intentarlo por más de una década.

Sin embargo, con el conocimiento acumulado en estos últimos años, varios grupos de investigación están volviendo a la carga y, según parece, podrían tener éxito. Una de las mutaciones más comunes por las que el protooncogén RAS se transforma en un oncogén conduce a la sustitución, en la proteína que codifica, del aminoácido glicina por otro llamado cisteína (los aminoácidos son las estructuras químicas que forman a las proteínas). Esta sustitución causa la activación permanente de la oncoproteína RAS conduciendo a una división celular descontrolada. Recientemente, el bioquímico Kevan Shokat y su grupo de la Universidad de California en San Francisco han desarrollado un compuesto que se une irreversiblemente al aminoácido cisteína inhibiendo la acción descontrolada de esta oncoproteína.

Se necesita realizar más ajustes a esta y otras drogas que se están desarrollando antes de que puedan administrarse a pacientes, pero si se lograra –y hay razones para ser optimista– sería un gran avance en el tratamiento de varias de las formas del cáncer.

Más información en Ledford H, 2015, ‘The Ras Reniassance’, Nature, 520, 7547: 278-280.

Alejandro Curino

Alejandro Curino