Genética y ‘medicina de precisión’

por , para Ciencia Hoy el . Publicado en Número 161.

Los avances de la tecnología genómica abren la posibilidad de tratamientos a medida de cada paciente.

¿A qué se llama medicina personalizada o de precisión?

Con el advenimiento del siglo XXI la medicina se encontró súbitamente ante un mundo de posibilidades que, pocas décadas antes, habrían sido consideradas más ciencia ficción que realidad inminente. La llave que abrió las puertas de ingreso en ese mundo fue la genómica, que es el estudio de los genomas. (El genoma de un ser vivo es el conjunto de la información genética codificada por su ADN.) Así, cuando a mediados de la década de 1980 se emprendió la tarea de inventariar (técnicamente, secuenciar) el genoma de la especie humana, se programaba concluir la labor al cabo de varias décadas de trabajo y luego de haber invertido muchos cientos de millones de dólares en el esfuerzo. Si bien se pensaba entonces que se podría llegar a conocer la estructura genética concreta de cualquier individuo y de esa manera determinar su probabilidad de padecer determinadas enfermedades, también se creía que se arribaría a eso en un futuro incierto y relativamente lejano.

Las cosas, sin embargo, tomaron un ritmo impensado, impulsadas por la creación de nuevas e ingeniosas técnicas de laboratorio. Para inicios de 2001 se publicó en la revista científica Nature el 90% de los 3000 millones de pares de bases que constituyen el genoma humano, es decir, se dio a conocer el orden en que se suceden los cuatro tipos de dichas bases (llamadas adenina, citosina, guanina y timina) en el ADN. Después se puso a punto una nueva generación de técnicas de secuenciación del ADN, las cuales, además de ser mucho más baratas, pusieron al alcance de la mano, por así decirlo, la ansiada información genética de cada individuo que quisiera obtenerla. Quedó así muy facilitado el camino hacia la medicina personalizada o medicina de precisión, es decir, la posibilidad de prevenir, diagnosticar y tratar a cada paciente sobre la base de las características distintivas de su genoma y no sobre las del paciente medio reveladas por información estadística.

Imagen de microscopía óptica de los 46 cromosomas humanos. Están teñidos con un compuesto fluorescente para distinguirlos, por lo que los colores carecen aquí de significado y se habla de microscopía de fluorescencia. Los cromosomas están agrupados en 23 pares, cada uno formado por un cromosoma heredado del padre y uno de la madre. Cada cromosoma mide entre 1 y 5 micrómetros. Un par se distingue de los demás, al punto de que no se lo numera, sino que se identifica a cada uno de sus miembros respectivamente con la letra X o Y: son los cromosomas que determinan el sexo. Las mujeres tienen dos ejemplares del considerablemente más grande cromosoma X, mientras que los hombres tienen un X y un Y, el segundo de los cuales, en consecuencia, solo es heredado por vía paterna.

¿A quién beneficia la medicina de precisión?

Entre los primeros beneficiados por esta medicina se cuentan quienes padecen enfermedades genéticas causadas por mutaciones de un solo gen, que a veces se llaman enfermedades mendelianas porque su forma de transmisión sigue patrones similares a los encontrados por el monje Gregor Mendel (1822-1884) en sus conocidos experimentos con arvejillas. Como tales enfermedades son hereditarias, la posibilidad de que un miembro de una familia sea sano o enferme depende de los genes heredados de sus padres o, más concretamente, de que haya heredado el gen mutado patógeno de uno o de ambos de sus progenitores.

Esto es así porque, para que un individuo que lo hereda padezca la enfermedad, puede bastar que lo reciba de solo uno de sus progenitores, o puede ser necesario que le venga de ambos. Cada persona, en efecto, hereda dos juegos completos de genes, uno del padre y el otro de la madre. Se dice que quien recibe una mutación genética determinada de sus dos progenitores es homocigota con respecto de ella; en cambio, quien solo hereda un gen mutado es heterocigota. Por su lado, se dice que el gen mutado es dominante si el heterocigota adquiere la dolencia, y que es recesivo si solo el homocigota enferma. En este segundo caso, el heterocigota sano puede sin embargo transmitir la mutación.

Entre las enfermedades genéticas mendelianas, la acondroplasia, el tipo más común de enanismo por el cual la persona tiene cabeza y tronco normales y extremidades acortadas, resulta de mutaciones de carácter dominante, es decir, también el heterocigota enferma. En cambio, la fibrosis quística, la anemia falciforme y la enfermedad de Tay-Sachs son causadas por mutaciones genéticas recesivas. En esta clase de enfermedades, los heterocigotas o portadores sanos de la mutación pueden llevar una vida normal y no están de manera natural en desventaja reproductiva. Por ello, la patología puede alcanzar una alta incidencia comparativa en grupos endogámicos, como pobladores de islas u otras comunidades cerradas. El lector podrá entretenerse en calcular las probabilidades de que alguien contraiga esta clase de enfermedades según sus padres sean sanos, homocigotas o heterocigotas en diferentes combinaciones.

La medicina de precisión, sin embargo, no está exenta de dificultades. Al secuenciarse con fines diagnósticos el genoma de un individuo se advierten normalmente decenas de miles de variantes o mutaciones. Muchas nunca se habían encontrado antes; otras son conocidas pero no se les ha descubierto efectos sobre la salud, mientras que solo una o unas pocas son reconocidamente patógenas. Por lo tanto, para evaluar los resultados de tal análisis, es fundamental disponer de patrones de comparación, además de entrenamiento en genómica. En muchos países, incluida la Argentina, ambas cosas no abundan.

Una iniciativa de la UBA

En este contexto en 2016, se acordó una colaboración entre un grupo de investigación de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, dirigido por Adrián G Turjanski y Marcelo A Martí –en el que participan Sebastián Vishnopolska, German Biagioli, Jonathan Zaiat, Gerónimo Dubra, Guadalupe Buda, Nelba Pérez, María T Bernardi, Sergio I Nemirovsky y Juan P Bustamante– con la empresa Bitgenia SA, la cual brinda servicios de análisis e interpretación genómica y fue creada, con participación de los nombrados, en el marco de acciones de fomento estatal a la transferencia al medio no académico del conocimiento creado en instituciones de investigación, y a su aplicación.

Representación esquemática de la doble hélice de ADN que conforma los cromosomas. En colores se indica la forma concreta del apareamiento específico de las dos hebras o cadenas que forman la doble hélice, lo cual sucede mediante la interacción de los pares de bases, que siempre es adenina (A, verde) con timina (T, violeta) y citosina (C, rojo) con guanina (G, azul). La franja celeste representa la columna de desoxirrobosa fosfato que estructura la molécula. Las letras P y S indican respectivamente el fosfato y el azúcar o desoxorribosa constitutivos de la columna. Los nucleótidos están compuestos por las bases (A, T, C y G) más la o desoxorribosa (S) y el fosfato (P). Arriba a la derecha se muestran en detalle un par de cromosomas representados cruzados, como se los ve en el microscopio. Cada cromosoma incluye entre unos 50 y unos 200 millones de bases.

Como parte de ese acuerdo, se encararon la secuenciación y el análisis de genomas de pacientes con diagnóstico presuntivo de enfermedades poco frecuentes, definidas como aquellas que estadísticamente padecen no más de uno de cada 2000 individuos. En la actualidad se estima que existen alrededor de 8000 diferentes enfermedades de este tipo, las que afectan al 7% de la población mundial; en la Argentina habría alrededor de 3,2 millones de personas alcanzadas por ellas. En algunos casos se trata de enfermedades asociadas con uno o unos pocos genes, como el síndrome de Sotos o la epilepsia mioclónica progresiva; en otros casos, están relacionadas con decenas de genes, como los desórdenes de glicosilación, y las hay vinculadas con más de 100 genes, como las inmunodeficiencias primarias. La colaboración analizó un centenar de casos en los que intervinieron más de 58 médicos de 32 instituciones públicas y privadas de salud del país.

En términos generales, de la secuenciación de la información genética de pacientes con diagnóstico clínico se obtiene alguno de los siguientes cuatro resultados. El primero es encontrar una o más mutaciones conocidas asociadas en forma cierta con la dolencia diagnosticada; es un resultado que se suele alcanzar en aproximadamente el 30% de los casos. El segundo es encontrar una mutación hasta ese momento desconocida en un gen asociado con la enfermedad; tal mutación debe ser evaluada por los métodos experimentales aceptados para confirmar su asociación con la patología del diagnóstico. El tercero es hallar mutaciones en genes asociados de alguna manera no concluyente con el cuadro clínico; este resultado no puede sustentar un diagnóstico ni llevar a conclusiones sobre la salud del paciente, pero proporciona una hipótesis de trabajo. El último es no encontrar mutación relevante alguna.

Arriba. Uno de los muchos equipos modernos de secuenciación de ADN que existen en el mercado. Es de marca Illumina, modelo MiSeq. Abajo. Resultado de la secuenciación de un fragmento de ADN realizada por un equipo moderno de secuenciación automática marca Sanger, equivalente al Illumina de la figura superior. Cada nucleótido está teñido de manera fluorescente de un color segun la clave indicada por las letras. El eje vertical mide la intensidad de la fluorescencia de cada nucleótido; el horizontal, la posición de los nucleótidos en la secuencia.

Más de un cuarto de los arriba de 100 casos analizados por el grupo de investigación que se indicó fueron exitosos en el sentido de desembocar en un diagnóstico cierto por haberse dado con una mutación comprobadamente asociada con la patología. Otro cuarto de los casos puso de manifiesto la existencia de mutaciones desconocidas, para cuya asociación cierta con la enfermedad hace falta recorrer bastante camino de estudios experimentales; así, por ejemplo, se debe verificar si el producto codificado por esa mutación es diferente del producido por el gen sin mutar y, en caso afirmativo, considerar si las características biológicas de dicho producto podrían estar relacionadas con la contracción de la dolencia.

El tercer grupo aproximadamente igual de casos comprendió aquellos con mutaciones de significado incierto pero potencialmente patógenas, las que, en consecuencia, también plantean la necesidad de mayor investigación. Finalmente, en el último cuarto de los casos no se encontraron mutaciones que explicasen la enfermedad, por lo que no arrojaron luz sobre las causas de esta.

La cantidad de casos estudiados no es suficiente, sin embargo, para sacar conclusiones estadísticamente significativas. Pero permite evaluar, en una primera instancia, las capacidades locales para aplicar métodos genómicos de investigación clínica y compararlas con experiencias realizadas en países centrales, en los que, por ejemplo, se suele lograr un diagnóstico fundado en alrededor del 30% de los casos sometidos a análisis similares.

La experiencia realizada proporciona nuevas evidencias en favor de dar a las investigaciones una dimensión interdisciplinaria. La división de tareas entre especialistas es la forma más práctica y eficaz de llevar a cabo varios de los pasos sucesivos de esta clase de estudios, entre ellos la recopilación de la historia clínica del enfermo por parte de médicos, la obtención y el análisis de muestras biológicas por bioquímicos de laboratorio, el procesamiento de datos por bioinformáticos, la identificación y el análisis de las mutaciones de genes por parte de biólogos moleculares y la interpretación del significado clínico de estas por parte de médicos, que tienen también la responsabilidad de delinear el pronóstico y conducir el tratamiento. Pero sin el trabajo en equipo de dichos especialistas, las probabilidades de lograr un buen resultado se deterioran. Y esto también subraya la necesidad de capacitar a todos los especialistas nombrados, en alguna etapa de su formación, en el área de la genómica clínica.

La genómica clínica

El ejercicio de la genómica clínica no escapa del marco más general de la ética médica y científica, lo mismo que del de las políticas sociales y de sanidad, aunque puede presentar algunas facetas específicas. Sin entrar en tema y solo a título informativo, señalemos algunos de los interrogantes que se presentan. ¿Qué prioridad dar a los estudios genómicos en comparación con otros programas de salud? ¿Cómo asignar prioridades entre los diferentes pacientes que puedan beneficiarse de ellos? ¿Cómo financiar esta clase de medicina todavía en etapa experimental? ¿Es razonable el esfuerzo de llegar a un diagnóstico cierto de dolencias para las que aun con tal diagnóstico no existe tratamiento, o es suficiente un diagnóstico probable? ¿A quién pertenecen los datos genómicos individuales, y quiénes tienen derecho de conocerlos? ¿Qué actitud ética tomar ante la posibilidad de transmitir enfermedades genéticas?

La diversidad de la población de México en tiempos virreinales según un óleo de alrededor de 1750 del género llamado entonces ‘pintura de castas’. Katzew I, 2004, Casta Painting, Yale University Press.

La experiencia relatada de dos años de trabajo en genómica clínica muestra que sería posible ofrecer localmente servicios de diagnóstico molecular que hoy se encuentran disponibles internacionalmente. Que esta actividad se extienda, incluso a escala regional, depende de que se continúe y se amplíe la formación de especialistas, lo cual está al alcance del medio académico, y esencialmente de que se encuentren los caminos adecuados para afrontar los costos de las secuenciaciones y ofrecerlas a precios competitivos en el mercado internacional. De cualquier manera, aun cuando, por razones de escala, no conviniese llevar a cabo la secuenciación propiamente dicha en forma local, seguirían siendo necesarios acá los servicios altamente especializados de definir con precisión qué secuenciar, de interpretar los resultados y de orientar pronósticos y tratamientos.

Gen, exoma o genoma: ¿cuánto se requiere secuenciar?

Un interrogante inevitable en el momento de iniciar un análisis genómico con fines diagnósticos es determinar qué y cuánto secuenciar. Los factores a considerar son la probabilidad de encontrar la mutación responsable de la patología que se investiga y los costos. Si bien en diversas enfermedades genéticas se llega a un diagnóstico preciso secuenciando solamente un gen asociado con dicha patología, para muchas enfermedades es posible que la mutación se encuentre en uno de entre 10, 50 o hasta 100 genes diferentes. En otros casos, los síntomas no permiten un diagnóstico clínico certero y se deben evaluar varias dolencias posibles, cada una con varios genes asociados. Los genes poseen regiones o secuencias de bases, llamadas exones, que son las responsables de que el organismo produzca determinada proteína (técnicamente, las que codifican esa proteína); y poseen secuencias mucho más extensas que no codifican y usualmente cumplen funciones regulatorias. Como la mayoría de las mutaciones patógenas se encuentran en los exones, usualmente solo estos se secuencian.

Por otra parte, el costo de secuenciar crece de manera más que proporcional a la cantidad de ADN que se secuencia, por lo cual pasar de un gen a varios, al conjunto de exones o exoma (las regiones codificantes de cerca de los 20 mil genes humanos conocidos) y al genoma completo son decisiones con importantes consecuencias económicas, más el hecho de que el tiempo requerido para el análisis crece con el número de genes secuenciados. Con excepción de las enfermedades de tipo mendeliano, para las que se conoce un único gen causante, en estos momentos la mejor elección suele ser secuenciar un grupo de genes o extenderse hasta abarcar el exoma. En el futuro posiblemente la práctica se extienda a la secuenciación del genoma completo de la persona.

Genómica y medicina de precisión

Los avances de los últimos treinta años en el conocimiento de la genética abrieron la posibilidad de que los médicos receten a cada paciente drogas y le apliquen tratamientos específicamente adaptados a las características individuales de su organismo, y no a las del hipotético enfermo medio de las estadísticas. Esa posibilidad, que ya comienza a concretarse si bien está en pañales, y que recibió el nombre de medicina personalizada o medicina de precisión, confiere un nuevo y muy concreto significado al antiguo aforismo médico según el cual ‘no existen enfermedades: existen enfermos’.

También se cita la afirmación: ‘los buenos médicos tratan enfermedades; los grandes médicos tratan enfermos’. En consecuencia, si por medicina de precisión o medicina personalizada entendemos tratar a cada paciente según las características distintivas de su propio organismo, se podría decir que toda la medicina es medicina de precisión. Pero el ejercicio de esta se ve fuertemente respaldado por el nuevo instrumento de la genómica, sobre todo para enfermedades genéticas o con un marcado componente genético, porque, entre otras cosas, conduce a elecciones farmacológicas mucho más precisas. Así, de los pacientes con fibrosis quística, solo para los que presentan una mutación llamada G551D en el gen CFTR existe una droga con buenas perspectivas terapéuticas. La genómica permite, precisamente, identificar a esos pacientes.

Existen, sin embargo, algunas dificultades derivadas de la manera en que se concretaron los avances realizados hasta la fecha en el conocimiento genómico. Por diversas razones, principalmente las diferencias de tipo económico, político y de desarrollo científico entre países ricos y pobres, las bases de datos genómicos sobre las que se comienza a construir la medicina de precisión no reflejan de modo equilibrado la estructura genética de la población mundial. Concretamente, las bases de datos genómicos creadas para fundamentar la medicina de precisión adolecen hoy de limitaciones que redundan en contra de las poblaciones de Iberoamérica, África y Asia. Esto crea claras limitaciones para aplicar dicha medicina fuera de los países avanzados, y pone a las sociedades de desarrollo intermedio, como la argentina, ante la necesidad de encontrar un camino adecuado para beneficiarse de la nueva tecnología médica.

Por otro lado, la medicina de precisión, como toda la alta tecnología médica, es de alto costo en comparación con la atención primaria de la salud, lo que pone a las políticas sanitarias públicas ante la necesidad tomar decisiones cuidadosas en el momento de asignar recursos, que siempre son limitados, con una visión de largo plazo. Es así que, en países como la Argentina, han ido emergiendo fórmulas institucionales que combinan el subsidio estatal con inversiones privadas de riesgo y la venta de servicios al sistema de prestadores de salud. Los autores del artículo participan de esa clase de iniciativas, que pueden también verse como una transferencia al medio no académico del conocimiento creado en instituciones de investigación, y un camino para promover su aplicación.

Lecturas Sugeridas

DUDLEY JT & KARCZEWSKI KJ, 2013, Exploring Personal Genomics, Oxford University Press.
JORDE LB, CAREY JC & BAMSHAD MJ, 2009, Medical Genetics, Elsevier.
KORNBLIHTT A, 2013, La humanidad del genoma. ADN, política y sociedad, Siglo XXI, Buenos Aires.
MARTÍ MA, 2017, Genoma y salud. Cómo el poder de leer nuestro ADN está revolucionando la medicina, Eudeba, Buenos Aires.
PENCHASZADEH V, 1995, ‘Consecuencias éticas del estudio del genoma humano’, Ciencia Hoy, 6, 32: 10-21.
TORRES JM, 2002, ‘La genómica y la revolución de la medicina’, Ciencia Hoy, 12, 70: 63-69.
YANG Y et al., 2013, ‘Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of Mendelian disorders’, New England Journal of Medicine, 369, 16: 1502-1511.

Marcelo Martí

Doctor en química, UBA. Investigador principal del Conicet en el IQUIBICEN, UBA. Profesor asociado del Departamento de Química Biológica, FCEN, UBA. marti.marcelo@gmail.com

Sebastián A Vishnopolska

Licenciado en ciencias biológicas, UBA. Becario doctoral del Conicet en el IQUIBICEN, UBA. sebasvishno@gmail.com