Inicio Volumen 23 Número 133 Animales modelo y el estudio del autismo

Animales modelo y el estudio del autismo

La investigación biomédica utiliza modelos animales para estudiar enfermedades que afectan a las personas. ¿Puede utilizarse este método para estudiar enfermedades de la mente?


Muchos investigadores utilizan animales para estudiar los procesos biológicos. Eso se denomina emplear modelos animales. Quienes trabajan en enfermedades psiquiátricas se plantean a menudo preguntas como ¿podemos encontrar o criar ratones autistas, ratas esquizofrénicas, ratones depresivos? Desde hace años se emplean modelos animales y cultivos celulares para estudiar enfermedades como el cáncer, pero cuando se trata de dolencias de la mente impera cierto escepticismo sobre su efectividad.

Esto no es nuevo. Las enfermedades psiquiátricas siempre fueron difíciles de estudiar científicamente. Antes de la aparición de técnicas que hacen visible el funcionamiento del cerebro, como la resonancia magnética, ese órgano humano era analizado como si se tratara de la proverbial caja negra, que brinda determinadas respuestas a estímulos externos, pero no se sabe cómo produce esos resultados. El único acercamiento al cerebro en el pasado eran los estudios histológicos post mórtem, cuando ya sus células no vivían.

Siglos de investigaciones de la conducta animal permitieron no solo comprender algunas de las bases neuronales de comportamientos básicos –como la búsqueda de comida, la respuesta a un predador o el apareamiento– sino, también, comenzar a formular hipótesis acerca de qué estructuras y mecanismos similares a los que emplean los animales participan de las respuestas del propio cerebro humano al hambre, al peligro y al deseo. Fue probablemente en ese momento cuando la neurobiología dio un gran paso adelante en la comprensión de numerosos fenómenos.

El autismo y los modelos animales

El concepto de autismo ha cambiado considerablemente desde 1943, cuando el psiquiatra norteamericano (nacido en lo que hoy es Ucrania) Leo Kanner (1894-1981), de la Universidad Johns Hopkins, lo definió por vez primera. En ese momento se consideró que el autismo consistía en la respuesta del niño a la privación materna o a alteraciones en la relación madre-hijo, según la llamada teoría de las madres refrigeradoras. En la década de 1970 se definió el autismo como un desorden particular del desarrollo cerebral. Hoy, luego de años de estudios de pacientes autistas, se habla de un espectro del autismo, que abarca desde individuos que carecen de lenguaje, a quienes les es muy difícil integrarse a la sociedad, hasta otros que apenas exhiben algunas dificultades en mantener relaciones sociales.

A partir de la publicación en 1994 de la cuarta versión del Manual de diagnóstico y estadística de desórdenes mentales por parte de la Sociedad Americana de Psiquiatría, se establecieron tres criterios de diagnóstico para el desorden autista, definidos por las siguientes características:

  • Alteraciones significativas de la interacción social, que incluyen falta de uso de formas de comunicación no verbal, como gestos y posturas corporales, y falta de reciprocidad emocional o empatía.
  • Alteraciones cualitativas de la comunicación, como falta de lenguaje, problemas para iniciar o mantener una conversación y la utilización estereotipada y repetitiva del lenguaje.
  • Patrones de comportamiento, intereses y actividades estereotipadas y repetitivas, como interés excesivo en un objeto o tema, y movimientos repetidos del tipo de sacudir y agitar las manos.

Sobre la base de las características deseables de los modelos animales de enfermedades psiquiátricas (véase recuadro ‘Modelos animales’) se comenzó a evaluar la posibilidad de utilizar ratones y ratas para estudiar el autismo. Si el autismo tiene los tres tipos de síntomas indicados, es entonces esperable que su modelo animal exhiba:

  • Deficiencias de sociabilidad. Los ratones son animales sociables: cuando se encuentran con uno que no conocen, por lo general pasan bastante tiempo oliéndolo y explorándolo. Si un ratón se muestra indiferente a otro desconocido, exhibe una conducta que no es normal en la especie. Hay distintas formas de evaluar la sociabilidad de los ratones, la más simple de las cuales es poner a dos en una caja, medir el tiempo que pasan olfateándose y caracterizar cómo interaccionan. Cuanto menor sea el tiempo de interacción, menos sociables son.
  • Comportamientos repetitivos y estereotipados. Los ratones buscan constantemente la novedad: es raro que se queden repitiendo una actividad sin un objetivo específico relacionado con comer, reproducirse o buscar cobijo. Por eso los ratones modelo deberían pasar más tiempo que ratones normales en actividades que juzguemos sin sentido para ellos. Se han diseñado ensayos para evaluar la presencia de comportamientos estereotipados, como enterrar en aserrín bolitas de vidrio que se les pongan en su jaula. Los ratones que lo hacen sistemáticamente y en corto lapso exhiben mayor comportamiento repetitivo, pues no sacan ventaja evidente de la actividad. Algo similar ocurre con el acicalamiento: los ratones cada tanto se limpian los bigotes y la cara, además del resto del pelo, pero también lo hacen cuando están en situaciones estresantes, en las cuales no tiene mucho sentido limpiarse. Varios investigadores han propuesto utilizar el tiempo que los ratones pasan acicalándose cuando son expuestos a un ambiente novedoso como medida de comportamiento repetitivo.
  • Deficiencias en el lenguaje. Este tal vez sea el síntoma más difícil de encontrar en los animales modelo. La autora y otros investigadores consideramos que no es posible hacerlo en roedores, pues estos no tienen un lenguaje complejo como el nuestro. ¿Utilizan vocalizaciones para comunicarse? El tema está en discusión, aunque hay investigadores que evalúan las vocalizaciones de los ratones en distintas situaciones y procuran establecer si es así.

Dispositivo para estudiar el efecto de drogas ansiolíticas sobre el comportamiento de ratones en un ámbito abierto. En los costados de las cajas los animales se sienten protegidos por las paredes, pero en el centro, donde podrían encontrar comida, están más expuestos a predadores.

Si un ratón se muestra poco sociable, aparece acicalándose por largos períodos y vocaliza de manera extraña, podríamos decir que sirve como modelo para el autismo, o por lo menos, para estudiar los fenómenos biológicos que subyacen en las alteraciones en el comportamiento que definen la enfermedad. En tal caso diríamos que su validez aparente como modelo es grande o, quizá más en broma que en serio, que hemos dado con un ratón autista.

Dos líneas de investigación

Dada la complejidad de las enfermedades psiquiátricas, una forma de encarar la búsqueda de modelos animales para estudiarlas es procurar que estos solo exhiban algunos síntomas específicos asociados con ellas, en lugar de la totalidad de sus síntomas (véase recuadro ‘Criterios que debe cumplir un buen modelo animal de una enfermedad psiquiátrica’). En esos casos se busca estudiar en los animales de experimentación ciertos comportamientos observados en las poblaciones psiquiátricas. Dichos comportamientos no necesariamente deben ser los signos clínicos o síntomas que determinan el diagnóstico de la enfermedad, pero deben ser definidos objetivamente y medidos de manera confiable.

Comportamientos típicos de interacción social de roedores. Estas conductas pueden ser cuantificadas y comparadas.

Si la sociabilidad se puede estudiar fácilmente en los ratones, podremos analizar cómo distintos tratamientos afectan esa sociabilidad. Si bien un ratón menos sociable no puede calificarse sin más de autista, igual tiene interés estudiar los fenómenos biológicos que llevan a la disminución en su sociabilidad, por ejemplo, identificar los genes que la modulan. Si bien esto limita la utilidad del modelo animal, la comparación con humanos resulta mucho más confiable y el enfoque, pese a sus limitaciones, tiene ventajas pragmáticas para estudiar los mecanismos neurobiológicos responsables de las conductas que nos interesan.

Pero como en el autismo, como en la mayoría de las otras enfermedades psiquiátricas, no sabemos las causas que llevan al desorden, cualquier declaración acerca de la validez de un modelo será, a lo sumo, solo parcialmente válida. A pesar de esto, se han intentado distintos acercamientos, de los que comentaremos, a modo de ejemplo, un modelo de orientación farmacológica y uno de orientación genética.

Un modelo farmacológico

Distintos estudios clínicos han concluido que la exposición intrauterina al anticonvulsivo valproato (ácido valproico) está asociada con un aumento en la incidencia de autismo. En particular, se estableció que los niños de madres epilépticas tratadas con ese fármaco tenían más posibilidades de sufrir problemas de sociabilidad y comunicación que los de madres no tratadas. Los trastornos en cuestión son muy similares al autismo, pero en este caso se denominan síndrome de valproato fetal. Esos estudios llevaron a desaconsejar la administración de valproato a epilépticas embarazadas. También llevaron a que se utilizara esa información para tratar de crear con roedores modelos animales orientados al estudio del autismo, de forma parecida a lo que ocurrió con el mal de Parkinson (véase recuadro ‘La historia de un modelo del parkinsonismo’).

Desde 2005 distintos investigadores han mostrado que tanto ratas como ratones expuestos a dosis de valproato de 600mg/kg en el día 12,5 de gestación (las ratas tienen una gestación de 20-22 días y los ratones de 19-21 días) muestran en la adultez una disminución en las interacciones sociales. Tenemos así un modelo del síndrome de valproato fetal con fuerte validez de construcción y de apariencia. Si bien solo estamos empezando a utilizarlo, consideramos que serviría para tratar de entender los mecanismos biológicos que producen la alteración constatada, y para ensayar posibles tratamientos que la reviertan.

Un modelo genético

Hay muchos grupos de investigación que estudian la asociación entre ciertas mutaciones genéticas y el autismo. Hasta la fecha no se ha demostrado que alguna particular cause la enfermedad, y por lo general hay consenso en que no se dará con el ‘gen del autismo’. Por ello muchos estudios han dirigido la atención a alteraciones de grandes fragmentos del genoma, o de genes que afectan el funcionamiento de muchos otros genes.

A la izquierda, gráfico de los recorridos emprendidos durante 45 minutos por un ratón al que no se le suministró drogas. Los animales se filman y, mediante un programa digital, se determina dónde están en cada momento en la filmación. Las líneas azules indican sus movimientos. Se advierte que el animal se desplaza preferentemente cerca de las paredes y evita la zona central.
A la derecha, gráfico semejante al anterior correspondiente a un ratón al que se le inyectó una dosis de 15mg/kg del ansiolítico diazepam. Se puede observar una más intensa locomoción y mayor exploración del centro del ámbito.

Pero dado que cuando buscamos un modelo animal para una enfermedad no necesitamos enfrentarlo con la causa verdadera de esta en humanos, ni que exhiba todos los síntomas de ella, algunos investigadores se han centrado en estudiar en animales el efecto de mutaciones de genes específicos sobre los comportamientos relacionados con el autismo, y cuáles alteraciones del sistema nervioso central llevan al animal a comportarse de esa manera.

Uno de esos genes es el que contiene la información necesaria para que el organismo pueda producir la proteína eIF4E, un factor que regula la traducción de varios otros genes. Traducción es un complejo proceso por medio del cual la información genética, que está en el código de tres letras que conforman el ADN, es decodificada o traducida, para producir proteínas (véase Mariano Alló, ‘Epigenética: más allá de los genomas’, CIENCIA HOY, 123: 9-15, junio-julio de 2011). Ese gen había sido asociado con el autismo, por lo que un grupo de investigación de la Universidad McGill, en Montreal, decidió generar ratones a los que les faltara la proteína eIF4E y estudiar su comportamiento.

Comparados con ratones silvestres, los roedores en cuestión mostraron menor interés por congéneres desconocidos, pasaron más tiempo acicalándose, escondieron todas las bolitas que encontraron y vocalizaron más sonoramente. Es decir, mostraron un comportamiento relacionado con el autismo y se convirtieron en un modelo animal de autismo con validez de apariencia. Luego los científicos canadienses se preguntaron qué sucedía en el cerebro de un ratón privado del gen asociado con el factor eIF4E y concluyeron que funcionaba de manera algo distinta que el de un ratón normal: las neuronas del primero expresaban más cantidad de determinadas proteínas y eran más activas que las de los ratones salvajes.

Hoy seguimos sin entender completamente el proceso por el que esas alteraciones del funcionamiento del cerebro afectan el comportamiento de los ratones, pero por lo menos creemos saber adónde mirar. Así podremos generar hipótesis acerca de lo que sucedería en los cerebros de los autistas, ponerlas a prueba y, en su momento, definir tratamientos.

Lecturas Sugeridas

BELZUNG C et al., 2005, ‘Rodent models for autism: A critical review’, Drug Discovery Today: Disease Models, 2, 2, 93-101, accesible (febrero de 2013) en http://www.sunship2.net/Lezioni_SPA/Autism%20Models/Belzung%20DDTDM%2005.pdf.

CRAWLEY J, 2007, What’s wrong with my Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice, Wiley-Liss, Hoboken, NJ.

GEYER MA & MARKOU A, 1995, ‘Animal models of psychiatric disorders’, en Bloom FE & Kupfer D,Psychopharmacology. Fourth Generation of Progress, Raven Press, Nueva York, pp. 787-798.

HÖLLDOBLER B & WILSON EO et al., 2012, ‘Autism-related deficits via dysregulated eIF4E-dependent translational control’, Nature, 493, 7432: 371-377, enero 17.

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