Inicio Volumen 7 Número 40 Una nueva era en el descubrimiento de Medicamentos. Química Combinatoria

Una nueva era en el descubrimiento de Medicamentos. Química Combinatoria

La química combinatoria permite la síntesis simultánea de hasta millones de compuestos distintos. Esto reduce significativamente el tiempo necesario para completar el desarrollo de un nuevo medicamento apto para uso en humanos.

Los procedimientos de química combinatoria permiten la síntesis simultánea de gran cantidad de compuestos, acortando así el tiempo necesario para el desarrollo de nuevos medicamentos e incrementando los posibilidades de encontrar substancias con valor terapéutico.

En un articulo publicado el número 34 de Ciencia Hoy, Alejandro C. Paladín resumió los procedimientos que se utilizan en la actualidad para el desarrollo de nuevos medicamentos. El artículo ponía énfasis en la importancia que para ello había adquirido la reciente incorporación de la química combinatoria. El presente trabajo intenta dar una visión pormenorizada de esta metodología que, en la última década, ha revolucionado la química medicinal.

El nombre de química combinatoria se aplica al conjunto de procedimientos que permiten sintetizar rápida, eficiente y simultáneamente una gran cantidad de compuestos orgánicos diferentes entre sí llamados colecciones o bibliotecas. Más que una nueva técnica, la química combinatoria es una manera novedosa de utilizar procedimientos ya conocidos. A diferencia de los métodos tradicionales de síntesis química, que dan lugar a un único producto, la química combinatoria genera deliberadamente una gran cantidad de substancias, para luego determinar si alguna de ellas tiene efectos biológicos que indiquen una potencial utilidad que justifique su ulterior estudio para examinar su capacidad de servir de base para el desarrollo de un nuevo medicamento.

La intensa competencia que caracteriza a la industria de los medicamentos hace que llegar primero al patentamiento de un determinado producto, asegurándose así la exclusividad de su comercialización por un periodo que depende de cada país, sea una meta primordial de la estrategia empresaria que puede determinar el éxito o fracaso comercial de una empresa farmacéutica.

Con la utilización de procedimientos convencionales, en la actualidad transcurren en promedio doce años hasta completar el desarrollo de un medicamento apto para uso humano. La posibilidad de reducir ese tiempo en cuatro o cinco años mediante el uso de la química combinatoria explica la importancia que esta ha adquirido, la que trasciende a lo económico, ya que el acceso más rápido a nuevos medicamentos es un instrumento para mejorar la calidad de vida de la gente.

La primera meta en el camino que conduce al descubrimiento de substancias con efecto terapéutico es el hallazgo del llamado compuesto líder, término que designa a una substancia 'prototipo' que está dotada de la actividad biológica o farmacológica deseada, pero que puede poseer propiedades inconvenientes, tales como alta toxicidad, insolubilidad y efectos biológicos secundarios perjudiciales. Por eso, el paso siguiente es la optimización del compuesto líder, mediante modificaciones de su estructura química que eliminen o reduzcan a un nivel tolerable sus efectos indeseables y conserven o mejoren sus propiedades favorables. La aplicación exitosa del procedimiento de optimización conduce al llamado compuesto candidato, que es el elegido para ser sometido a las pruebas necesarias para su aprobación por parte de las autoridades de control de la salud pública (véase 'Aprobación acelerada de medicamentos', Ciencia Hoy, 11:54, 1991). El uso de la química combinatoria aumenta el número de compuestos que pueden probarse simultáneamente y reduce tanto los tiempos de búsqueda del compuesto líder como los requeridos para su optimización; su aplicación para los objetivos mencionados se puede realizar según dos estrategias diferentes, llamadas síntesis en conjunto y síntesis en paralelo.

Fig 1. Un ejemplo de sintesis combinatoria en conjunto. Tres cloruros de acilo que difieren entre sí por la composición química del grupo señalado con R´ y tres aminas que lo hacen por la composición química del grupo señalado domo R´´ reaccionan entre sí a través de sus respectivos grupos amina y cloruro de acilo para dar nueve amidas, que difieren en las nueve combinaciones distintas que se puede hacer formando pares constituidos por uno de los tres grupos R´y uno de los tres grupos R´´. En el ejemplo de la figura se muestran tres recipientes que inicialmente contienen una de las tres substancias que portan el cloruro de acilo, y que reacciona con las tres aminas. De ese modo se obtienen en cada recipiente tres de las nueve amidas posibles.
Fig 1. Un ejemplo de sintesis combinatoria en conjunto. Tres cloruros de acilo que difieren entre sí por la composición química del grupo señalado con R´ y tres aminas que lo hacen por la composición química del grupo señalado domo R´´ reaccionan entre sí a través de sus respectivos grupos amina y cloruro de acilo para dar nueve amidas, que difieren en las nueve combinaciones distintas que se puede hacer formando pares constituidos por uno de los tres grupos R´y uno de los tres grupos R´´. En el ejemplo de la figura se muestran tres recipientes que inicialmente contienen una de las tres substancias que portan el cloruro de acilo, y que reacciona con las tres aminas. De ese modo se obtienen en cada recipiente tres de las nueve amidas posibles.

En la síntesis en conjunto las colecciones o bibliotecas de substancias se obtienen colocando en cada recipiente de reacción muchos compuestos -hasta cientos o miles-, los que al reaccionar dan numerosos productos. La figura 1 esquematiza este tipo de síntesis, mostrando cómo cuando tres compuestos distintos, cada uno de los cuales tiene un grupo amino (-NH2), reaccionan con un grupo cloruro de acilo (-COCI) presente en otros tres compuestos diferentes, se originan nueve (3x3) compuestos llamados amidas, que resultan de todas las combinaciones posibles, de a pares, de los compuestos originales, unidos mediante un grupo -CONH- resultante de la reacción entre el -NH2 y el -COCl aportados por cada uno de los miembros de cada par.

La síntesis en conjunto da lugar a que en cada recipiente de reacción aparezca una mezcla de compuestos. La actividad biológica de las mezclas se evalúa de acuerdo con procedimientos similares a los empleados para analizar las mezclas de compuestos en extractos de Origen natural. Se puede así detectar cuál de estas posee mayor actividad, para luego aislar e identificar el compuesto responsable de ella.

La síntesis en conjunto -que es particularmente útil para el hallazgo de compuestos líderes, el cual, como se ha dicho, constituye la primera etapa del desarrollo de un medicamento- aparece como complemento de la tradicional prospección química de productos naturales para la búsqueda de compuestos activos (véase 'Fármacos naturales', Ciencia Hoy, 33:33, 1996), pero presenta una clara ventaja frente a esta en lo que se refiere a la determinación de la estructura de dichos compuestos. En el caso de los productos naturales, la ignorancia sobre su estructura obliga al uso de complejos procedimientos de análisis para elucidaría. En cambio, cuando se trabaja con productos obtenidos por síntesis combinatoria, el análisis de los compuestos formados se ve muy simplificado por el conocimiento de la naturaleza química de los compuestos utilizados para su síntesis.

La síntesis en conjunto, que permite obtener simultáneamente hasta varios millones de compuestos, se originó a fines de la década pasada e inicialmente fue utilizada para sintetizar polímeros (esto es, moléculas grandes formadas por la combinación de numerosas moléculas más pequeñas de estructura afín) y, en particular, péptidos, que son polímeros formados por los aminoácidos, componentes básicos de las proteínas (ver 'Proteínas a pedido', Ciencia Hoy, 29:31, 1995). Para ello se aplicaron conocimientos ya existentes sobre la síntesis de estos compuestos en fase sólida (ver 'Bibliotecas de péptidos sintéticos', Ciencia Hoy, 34:36, 1996).

Sin embargo, substancias como los péptidos distan de ser los compuestos de elección para el desarrollo de medicamentos, ya que existen dificultades para lograr que lleguen en su forma activa al sitio donde deben actuar. Esto se debe a que son fácilmente destruidos por acción de las enzimas digestivas, a que muchas veces no son absorbidos por el intestino y a que suelen ser eliminados rápidamente del torrente sanguíneo. Por eso, en los últimos tres años, la búsqueda se ha orientado hacia colecciones de compuestos con características cercanas a las de medicamentos y que, al no ser polímeros, tienen un tamaño considerablemente menor que ellos.

La creciente aplicación de la química combinatoria a moléculas pequeñas está acompañada por la tendencia a obtener colecciones menos numerosas que las que se generaron en los intentos iniciales. La razón de ello es que el análisis de la actividad biológica de mezclas siempre conlleva la posibilidad de que la mezcla con mayor actividad no sea la que contiene el compuesto más activo. Esto puede deberse a que, en la mezcla que lo contiene, el compuesto activo esté presente en baja concentración o coexista con compuestos inactivos que lo 'oculten'.

En estas circunstancias puede suceder que la máxima actividad biológica se encuentre en mezclas que, sin embargo, no alojan al compuesto más activo. La posibilidad de que esto ocurra se reduce al disminuir la cantidad de compuestos distintos que están presentes. Por otro lado, una mezcla con exagerado número de componentes torna innecesariamente difícil la determinación de la estructura del compuesto activo, dado que para moléculas no-poliméricas no se dispone aún de los métodos sensibles y eficaces que se han desarrollado para caracterizar los polímeros, como por ejemplo la microsecuenciación de péptidos (procedimiento para determinar la secuencia de aminoácidos del péptido en cuestión con cantidades muy pequeñas de este).

Fig 2. Síntesis combinatoria en paralelo. Se muestra la síntesis de las mismas nueve amidas que en el ejemplo de la fig 1 a partir de los mismos precursores. A diferencia de lo mostrado en la fig 1, en cada recipiente se mezcla un solo para de los nueve posibles pares distintos de amidas y cloruros de acilo y se obtiene sólo una de las nueve posibles amidas distintas por recipiente.
Fig 2. Síntesis combinatoria en paralelo. Se muestra la síntesis de las mismas nueve amidas que en el ejemplo de la fig 1 a partir de los mismos precursores. A diferencia de lo mostrado en la fig 1, en cada recipiente se mezcla un solo para de los nueve posibles pares distintos de amidas y cloruros de acilo y se obtiene sólo una de las nueve posibles amidas distintas por recipiente.

La síntesis en paralelo o síntesis múltiple es el otro procedimiento para producir numerosos compuestos en corto tiempo. Consiste en la síntesis individual, pero simultánea, de muchos compuestos -cada uno de ellos en un recipientes distinto- que forma parte de un conjunto adecuadamente ordenado como para conocer unívocamente en qué recipiente está cada producto (Fíg. 2).

La síntesis en paralelo puede parecer más engorrosa que la síntesis en conjunto. Sin embargo, sus dificultades se ven atenuadas porque tanto los compuestos involucrados como las reacciones químicas que sufren son similares (por ejemplo, formación de amidas a partir de aminas y cloruros de acilo, en la figura 2), por lo que cada uno de los recipientes es sometido a las mismas condiciones que el resto, con lo que simplifica considerablemente el desarrollo de métodos de automatización o semiautomatización.

Como la cantidad de compuestos que se puede obtener es menor que en la síntesis en conjunto, la síntesis en paralelo se utiliza preferentemente para la optimización de un compuesto líder ya seleccionado. Este proceso siempre requiere la exploración de una menor cantidad de compuestos que durante la búsqueda del compuesto líder.

Fig. 3. En la síntesis en fase sólida, el producto de la reaccción queda unido a una resina insoluble. En I se esquematiza una de tales resinas: el poliestireno polímero resultante de la asociación de numerosas moléculas de estireno (nótese la estructura repetitiva característica de un polímero). La resina esquematizada en I posee además, en intervalos, un grupo clorometilo (CH2CI) unido a la parte del polímero con estructura de anillo. Es aquí donde tiene lugar la unión de la substancia que se fijará a la resina para luego reaccionar con otras. La estructura I se llama resina de Merrifield, porque fue desarrollada por Bruce Merrifield, de la Universidad Rockfeller, como parte de la técnica de síntesis de péptidos en la fase sólida que le valió el premio Nobel en 1984. En II la resina está inmersa en un solvente orgánico y el grupo fijador (1) reacciona con el carboxilo del aminoácido alanina (2), cuyo grupo animo está "protegido", esto es, impedido de reaccionar por asociación con un compuesto químico, cuyo grupo amino está "protegido" , esto es, impedido de reaccionar por asociación con un compuesto químico, lo que está indicado en la figura porque el grupo amino está representado como -NHP en lugar de -NH2. La asociación del aminoácido con la resina se realiza con la ayuda de un reactivo acoplante (3). Al completarse la reacción, parte de la alanina queda unida a la resina y el resto, junto con el reactivo acoplante, permanece en el solvente.  Estos se separan fácilmente, porque la resina queda retenida en un filtro y las substancias disueltas se eliminan al lavarlo. En la síntesis en fase sólida de péptidos, procedimiento se repite para ir agregando uno a uno los aminoácidos del péptido.
Fig. 3. En la síntesis en fase sólida, el producto de la reaccción queda unido a una resina insoluble. En I se esquematiza una de tales resinas: el poliestireno polímero resultante de la asociación de numerosas moléculas de estireno (nótese la estructura repetitiva característica de un polímero). La resina esquematizada en I posee además, en intervalos, un grupo clorometilo (CH2CI) unido a la parte del polímero con estructura de anillo. Es aquí donde tiene lugar la unión de la substancia que se fijará a la resina para luego reaccionar con otras. La estructura I se llama resina de Merrifield, porque fue desarrollada por Bruce Merrifield, de la Universidad Rockfeller, como parte de la técnica de síntesis de péptidos en la fase sólida que le valió el premio Nobel en 1984. En II la resina está inmersa en un solvente orgánico y el grupo fijador (1) reacciona con el carboxilo del aminoácido alanina (2), cuyo grupo animo está "protegido", esto es, impedido de reaccionar por asociación con un compuesto químico, cuyo grupo amino está "protegido" , esto es, impedido de reaccionar por asociación con un compuesto químico, lo que está indicado en la figura porque el grupo amino está representado como -NHP en lugar de -NH2. La asociación del aminoácido con la resina se realiza con la ayuda de un reactivo acoplante (3). Al completarse la reacción, parte de la alanina queda unida a la resina y el resto, junto con el reactivo acoplante, permanece en el solvente. Estos se separan fácilmente, porque la resina queda retenida en un filtro y las substancias disueltas se eliminan al lavarlo. En la síntesis en fase sólida de péptidos, procedimiento se repite para ir agregando uno a uno los aminoácidos del péptido.

Tradicionalmente, la química orgánica estudia reacciones entre substancias disueltas en un medio líquido. En cambio, en la química combinatoria lo más frecuente es que el material que reacciona esté unido a un soporte sólido insoluble, cosa que se logra acoplando químicamente a este soporte una de las substancias que participan en la formación del compuesto final, de modo que el producto sintetizado quede unido a él. Esta circunstancia simplifica marcadamente los procedimientos de aislamiento y purificación del producto de reacción, reduciéndolos básicamente a la eliminación, por filtración y lavado con un solvente adecuado, del exceso de reactivos y de los productos secundarios que no se han unido al soporte (Fig. 3). De este modo se obvian los procedimientos de aislamiento y purificación en medios líquidos, que constituyen una de las etapas más largas y laboriosas de la síntesis orgánica tradicional.

Los procedimientos de reacción en fase sólida han dado lugar al desarrollo de sistemas automáticos o semiautomáticos para síntesis combinatoria en paralelo. Un ejemplo típico es el Multipin, desarrollado por Geysen en Australia (Fig. 4).

Fig. 4. Esquema del sistema Multipin para la síntesis combinatoria en  paralelo (mas detalles en el texto). El diseño permite la síntesis individual de 96 compuestos por vez.
Fig. 4. Esquema del sistema Multipin para la síntesis combinatoria en
paralelo (mas detalles en el texto). El diseño permite la síntesis individual de 96 compuestos por vez.

Esquemáticamente, este dispositivo está formado por una placa de polietileno que lleva insertadas varillas del mismo material, distribuidas de manera de coincidir con cavidades que sirven de reservorios y que están presentes a intervalos regulares en una placa de un material plástico. En los extremos libres de las varillas están unidos químicamente polímeros insolubles; entre los más comunes se cuentan las resinas polimerícas del tipo poliestireno-divinilbenceno.

(En sentido estricto, una resina es un polímero natural o sintético que se ablanda al ser calentado; en un sentido más laxo, el término es utilizado para designar cualquier polímero, y así se lo empleará aquí). A su vez, las resinas tendrán acoplado químicamente el compuesto de partida de la síntesis y estarán adecuadas para la reacción química que se intenta producir. Los reactivos que intervienen en esta se colocan en los reservorios de la placa y la reacción química se inicia sumergiendo las varillas en ellos. Una vez concluido el proceso, las varillas se introducen en grandes baños para eliminar por lavado el material que no se ha asociado a ellas y, eventualmente, para prepararlas para un nuevo ciclo de reacción. El procedimiento descripto puede repetirse muchas veces, hasta completar la síntesis deseada. Una ventaja del sistema es que, colocando en los reservorios los reactivos necesarios para la separación de los productos finales, estos se liberarán de la resma y quedarán en los reservorios, donde pueden someterse a ensayos biológicos con el fin de detectar el compuesto activo.

Fig. 5. Esquema del sistema Diversómero para la síntesis combinatoria en paralelo. En A) se indica la diferente relacion entre las varillas y la resina que existe entre este dispositivo y el sistema Multipin
Fig. 5. Esquema del sistema Diversómero para la síntesis combinatoria en paralelo. En A) se indica la diferente relacion entre las varillas y la resina que existe entre este dispositivo y el sistema Multipin

Otro diseño ampliamente utilizado en la síntesis combinatoria en paralelo es el llamado Diversómero®, desarrollado por la compañía Parke-Davis, de los Estados Unidos. A diferencia del Multipin, donde la resma está en la parte exterior de la varilla, en el Diversómero se encuentra en forma de granos en el interior de varillas huecas separadas del medio por un cierre de vidrio poroso, que permite el paso del solvente y los reactivos (Fig. 5A). Ocho de estas varillas, unidas por un soporte, forman un conjunto que se adapta, con cierre hermético, a un bloque con ocho reservorios que contienen los reactivos (Fig. 5B). De esta manera los granos de resma quedan sumergidos en la solución que tiene los componentes necesarios para que se produzca una determinada reacción. Una vez concluido el proceso, el bloque con reservorios se retira y las varillas se lavan en baños adecuados. Para la siguiente reacción se utiliza un nuevo bloque de reservorios con los reactivos correspondientes. La parte superior de las varillas está contenida en una cámara donde estas pueden mantenerse refrigeradas mediante la circulación de agua a la temperatura adecuada. Gracias a esto se puede elevar la temperatura de los reservorios y, por lo tanto, la de la reacción sin que los solventes utilizados se pierdan por evaporación, ya que los vapores, al ascender por el interior de la varilla, se encontrarán con la superficie refrigerada por el agua, condensándose y retornando al recipiente de reacción (este proceso es conocido con el nombre de calentamiento a reflujo). El dispositivo también incluye un sello de látex en la parte superior que permite trabajar con una atmósfera inerte, así llamada por tratarse de un ambiente en el que gases que pueden reaccionar, como el oxígeno, se han reemplazado por otros que no lo hacen. La posibilidad de llevar a cabo reacciones a altas temperaturas y en un ambiente inerte le dan al Diversómero una mayor versatilidad que la del Multipin.

Los diversómeros constituyen el diseño que más éxito ha tenido en la síntesis combinatoria de moléculas de interés farmacológico. Cinco de ellos, similares al descripto en la figura 5, fueron utilizados para la síntesis de una colección de cuarenta benzodiazepinas (ver 'Benzodiazepinas por química combinatoria') y de cuarenta hidantoinas (compuestos de actividad anticonvulsivante); versiones más modernas incluyen sintetizadores con hasta cuarenta varillas por bloque.

Como ya se ha dicho, hasta su uso como método de elección en química combinatoria, las reacciones en fase sólida habían sido poco exploradas, porque la química orgánica, en la mayoría de los casos, se había desarrollado estudiando las reacciones que se producían en medios líquidos en solución. La utilización de compuestos unidos a los soportes insolubles llevó a la rápida expansión de este tipo de química. Por ejemplo, la irrupción de las técnicas de fase sólida determinó que, en tres años, el número de reacciones que fueron adaptadas a estas pasara de unas pocas a más de 150. Sin embargo. la química en fase líquida (aquella que consiste básicamente en mezclar componentes y reactivos en un solvente adecuado para que reaccionen) ha sido también utilizada en química combinatoria como alternativa a la síntesis en fase sólida. La facilidad de aislamiento de los pro-ductos, que es la principal ventaja de la fase sólida para la química combinatoria, es el principal problema para la química en solución, ya que, al no estar unido a un soporte sólido, es engorroso aislar el compuesto final en cada uno de los cientos de recipientes de reacción.

Un reciente método, que utiliza el proceso conocido como extracción líquido-líquido, tiende a suprimir estas dificultades. Su empleo requiere la presencia de reactivos ácidos o básicos que puedan separarse de los productos haciéndolos solubles en agua. Un ejemplo es el esquematizado en la figura 6, donde se muestra la reacción de un ácido carboxílico, disuelto en un solvente no acuoso, con un exceso de una amina para dar lugar a una amida. Al completarse la reacción, el medio contendrá la amida y la amina que no ha reaccionado. Si ahora se agrega una solución de ácido clorhídrico en agua, se formarán dos capas liquidas que no se mezclan, la del solvente orgánico y la del agua que disuelve el ácido clorhídrico. Como la amina es un compuesto básico, reaccionará con el ácido clorhídrico formando una sal que, por ser soluble en agua, pasará a la fase acuosa, mientras que la amida, que no forma sales, quedará retenida en la fase orgánica. De ese modo la distinta distribución entre dos líquidos inmiscibles posibilita la efectiva separación entre el producto y los otros integrantes de la reacción. La aplicación de este procedimiento a distintos ácidos y diferentes aminas permite obtener una colección combinatoria de amidas aisladas por extracción líquido-liquido. Este procedimiento de extracción en el agua cumple una función similar que la que desempeña la filtración en los procesos de fase sólida.

Fig 6. La extracción liquido-liquido es utilizada en química combinatoria en solución, para aislar los productos de una reacción. En el esquema de la figura se muestra una reacción que se inicia agregando un exceso de una amina a una solución de un ácido carboxilico en un solvente orgánico. Se froma así una amida y queda sin reaccionar parte de la amida ingresada. completada la reacción se agrega una solución diluida de ácido clorhídrico en agua. Como esta no se mezcla con el solvente orgánico, se forman dos capas separadas. El ácido clorihídrico reacciona con el exceso de amina que ha quedado en la solución orgánica, formando una sal soluble en agua, que, por lo tanto, pasa a la fase liquida acuosa, separándose de la amida. La separación de las dos capas líquidas completa el procedimiento de aislamiento del producto.
Fig 6. La extracción liquido-liquido es utilizada en química combinatoria en solución, para aislar los productos de una reacción. En el esquema de la figura se muestra una reacción que se inicia agregando un exceso de una amina a una solución de un ácido carboxilico en un solvente orgánico. Se froma así una amida y queda sin reaccionar parte de la amida ingresada. completada la reacción se agrega una solución diluida de ácido clorhídrico en agua. Como esta no se mezcla con el solvente orgánico, se forman dos capas separadas. El ácido clorihídrico reacciona con el exceso de amina que ha quedado en la solución orgánica, formando una sal soluble en agua, que, por lo tanto, pasa a la fase liquida acuosa, separándose de la amida. La separación de las dos capas líquidas completa el procedimiento de aislamiento del producto.

La técnica ha sido utilizada en síntesis combinatorias y demostró ser un método de purificación simple y efectivo, pero está limitada, porque sólo puede aplicarse cuando se utilizan ácidos o bases como reactivos.

Un método que aprovecha simultáneamente las ventajas de los procesos de síntesis en fase líquida y en fase sólida es el que utiliza polimeros solubles en ciertos solventes orgánicos e insolubles en otros. Esto permite efectuar la reacción de síntesis en solución, lo cual tiene la ventaja de operar en el medio de trabajo habitual y más conocido de la química orgánica, utilizando una variedad de condiciones de reacción sin necesidad de adaptarlas a las peculiaridades de la fase sólida. Al finalizar la reacción se agrega un solvente orgánico en el que el polímero no es capaz de disolverse. Como consecuencia de esto, el polímero precipita al fondo del recipiente de reacción y este, junto a las substancias unidas a él, puede aislarse mediante filtración, como en la química sobre soporte sólido. Una limitación práctica en este método puede estar dada por el gran volumen de solvente que muchas veces es necesario utilizar para lograr la precipitación del polímero.

Existen pocas dudas de que en los próximos años la química combinatoria se aplicará a la síntesis de moléculas pequeñas de valor terapéutico. El número de compuestos diferentes que se obtengan simultáneamente será relativamente bajo (cientos a miles), lo que facilitará la identificación y caracterización estructural del compuesto. Por eso la síntesis individual en paralelo tiene mayores perspectivas de éxito que la síntesis en mezclas.

Es aún prematuro decir con certeza sí en el futuro la química combinatoria será un método rutinario en la química farmacéutica y en la orgánica o si permanecerá en manos de los especialistas. Esto dependerá en gran medida de la posibilidad de utilizar métodos no demasiado complicados que sean familiares y accesibles para la mayoría de los químicos. Sin embargo, el interés despertado por esta técnica en todos los ámbitos relacionados con el descubrimiento de drogas con efecto terapéutico hace pensar que su integración a las actividades de la química orgánica en general es la alternativa más probable.

A pesar del avance en el desarrollo de metodologías para el descubrimiento de drogas, el hallazgo de compuestos activos sigue asemejándose a encontrar una aguja en un pajar. La química combinatoria agranda el pajar al crear deliberadamente miles de compuestos nuevos, pero este efecto se ve más que compensado porque el mismo procedimiento ayuda primero a encontrar más agujas (los compuestos líderes), y luego, mediante la optimización, a pulir las agujas oxidadas para ponerlas en condiciones de ser usadas.

La química combinatoria puede parecer la antítesis de la química tradicional -caracterizada porque cada compuesto nuevo es preparado cuidadosamente de modo individual, asegurando la pureza y la perfecta caracterización de intermediarios y productos-; sin embargo, ambos procedimientos pueden convivir, ya que la primera, bien aplicada, no reemplaza simplemente calidad por cantidad, pues para ser útil la colección combinatoria debe estar bien diseñada y basada en procedimientos previamente optimizados mediante la química tradicional.

El escepticismo que acompañó inicialmente a la química combinatoria se transformó en entusiasmo cuando quedó demostrada su capacidad para acelerar el proceso del descubrimiento de drogas. Esto se vio especialmente reflejado en la actitud de la industria farmacéutica frente a ella. Es así como en los últimos cinco años, en los Estados Unidos se ha establecido una serie de empresas dedicadas casi enteramente al desarrollo de tecnologías para la química combinatoria; entre las más importantes se cuentan Versicor, Affymax, Selectide, Chiron, Isis, Sphinx. Las grandes compañías farmacéuticas han invertido más de 500 millones de dólares para establecer acuerdos de investigación y desarrollo de tecnología combinatoria con estas empresas, además de tener sus propias líneas de desarrollo en el tema.

Fig. 7. Mercaptoacil prolina que fue descubierta mediante síntesis combinatoria.  En ensayos experimentales posee una actividad antihipertensora tres veces más potente que la del conocido captopril.
Fig. 7. Mercaptoacil prolina que fue descubierta mediante síntesis combinatoria. En ensayos experimentales posee una actividad antihipertensora tres veces más potente que la del conocido captopril.

A sólo cinco años del comienzo de su aplicación, la química combinatoria ha permitido detectar varios compuestos que ya están en la etapa de ensayos en seres humanos, previa a su aprobación como droga de uso comercial. Por ejemplo, la síntesis combinatoria de mercaptoacil prolinas ha permitido identificar un potente inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (Fig. 7). Estos compuestos se usan en el tratamiento de la hipertensión y las enfermedades coronarias (ver 'La historia del captopril', Ciencia Hoy, 34:34, 1996). También la compañía Eli Lilly ha desarrollado por química combinatoria un depresor del sistema nervioso entrado recientemente en la fase de pruebas clínicas.

La química orgánica no es la única ciencia que ha descubierto las ventajas de esta técnica. Los principios de la química combinatoria están siendo aplicados también a la ciencia de los materiales y a la obtención de enzimas, receptores artificiales y catalizadores. La síntesis combinatoria se encuentra aún en una etapa temprana de desarrollo, y son todavía varios los problemas a resolver. Sin embargo, no quedan dudas de que esta nueva área de la ciencia continuará evolucionando y desempeñando un papel fundamental en el descubrimiento y optimización de fármacos.

Lecturas Sugeridas

BALKENHOHL, F., FUSSCHE-HONMEFELD, Ch., LANSKY. A. y ZECHEL, Ch., 1996, 'Combinatorial Synthesis of Small Organic Molecules', Angewandte Chemie, International Edition in English. 35:2288.

FURLAN, R.L.E., LABADIE, G.R., PELLEGRINET, S.C. y PONZO, V.L., 1996, 'Química combinatoria: estrategias para la generación de diversidad molecular', Química Nova, 19:411.

LOWE, G., 1995, 'CombinatoriaI Chemistry', Chemical Society Reviews, 24:309.

TERRETT, N.K., GARDNER, M., GORDON, D.W., KOBYLECKI, R.J., y STEELE, j., 1995, 'Combinatorial Synthesis - The Design of Compound Libraries and their AppIication to Drug Discovery'. Tetrahedron, 51:8135.

XIANC, X., SUN, X., BRICEÑO, G., LOU, Y., WANG, K., CHANG,H., WALLACE-FREEDMAN, W.G., CHEN, S. y SCHULTZ, P.G, 1995, 'A Combinatorial Approach to Materials Discovery'. Science, 268:1738. (Por aplicación de métodos combinatorios en ciencias de los materiales)

MENGER, F.M., ELISEEV, A.V. y MIGULIN V.A., 1995, 'Phosphatase Catalysis Developed Via Combinatorial Organic Chemistry', Journal of Organic Chemistry, 60:6666. (Por aplicación de métodos combinatorios en enzimas artifciales)

Ernesto G. Mata

Ernesto G. Mata

Instituto de Quimica Orgánica de Síntesis (IQUIOS) CONICET- Un de Rosario
Ciencia Hoy
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